198706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-éterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198706 B 2 tanolban). NMR-spektrum vonalai: 1,92 (1H, m), 2,0-2,6 Í6H m), 167 (2H, m), 3,82 (3H s), 5,21 (1H, d, J ” 5Hz), §,37 (2H, m), 6,87 (ÍHLdd, J-=8 6s TO; ^,98,(1H-td* J = ^és 1Hz), 7,25 (1H, m), 7,42 (1H, da, J = 7 és 1Hz) ppm. ^Tömegspektrum csúcsértéke: m/e« 294 (>*? 2,57 g "C" vegyület 8,5 ml 2,2-dimetoxi-propánnal készített oldatához 0,5 g Amberlyst 15 gyantát (erősen savas, makrotérhálós ioncserélő gyanta, gyártja a Rohm and Haas Co.) adunk, és az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és 10 ml éterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot vákuumban bepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 80:20:1 térfogatarányú hexán.etil-acetát.ecetsav elegyet használunk. 2,48 g átlátszó, olajos, lassan kristályosodó ( — )-4(Z)-6-(4-/o-metoxi-fenil/-2,2-dimetil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hexénkarbonsavat ("D" vegyület) kapunk. A termék hexános átkristályosítas után m 71 — 73 °C-on olvad. [«] = —145,5° (c = 1,1%, metanolban). A termek NMR spektruma lényegében megegyezik a megfelelő racemátéval (a 2. példa szerint előállított A" vegyületével). (ni) A "D" vegyületet a 6. példában a megfelelő racemáttal kapcsolatban közöltek szerint 2- -metil-2-fenoxi-propionaldehiddel reagáltatjuk. A színtelen ( — )-4(Z)-6-([2,4,5-ciszl-2-/l-metil-l-fenoxi-etíl/-4-/o-metoxi-fenil/-l,3-uioxan-5-il)-hexénkarbonsavat 21%-os hozammal kapjuk. A termék NMR spektruma lényegében megegyezik a 6. példában ismertetett racém vegyületével. A ”B" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (iv) 200 ml, előzetesen alumínium-oxidon szárított diklór-metánhoz 22 g borostyánkősav-anhidridet, 20 g o-metoxi-benzaldehidet és 44 g cink-kloridot adunk, és az elegyet argon atmoszférában elkeverjük. Az elegynez jéghűtés közben, 20 perc alatt 41 ml tnetil-amint adunk, majd az elegyet 18 órán át 20-25 °C-on keverjük. Ezután az elegyhez 130 ml 2 N vizes sósavoldatot és 200 ml etil-acetátot adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk, és 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd háromszor 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, etil-acetáttal mossuk, majd tömény vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A kivált olajos anyagot kétszer 150 ml etil-aoetáttal kivonjuk. Az extraktumokat egyesítjük, négyszer 50 mi telített vizes nátrium-klorid oldattal savmentesre mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 300 ml toluolt adunk, és az elegyet atmoszférikus nyomáson addig desztilláljuk, amíg a maradék forráspontja el nem éri a 110 °Oot. A maradékot 20 “C-ra hűljük. 27,2 g (78%) 106 °C-on olvadó fehér, kristályos tetranidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-rurán-3- -karbonsavat kapunk, ami NMR-spektrum alap10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ján 2,3-cisz- és 2,3-transz-izomerek elegye. NMR-spektrum vonalai: 2,8-3,0 (2H, . 3,1-3,6 (1H, m), 3,8 (3H, s), 5,82 (3/4H, transz), 5,95 (1/4H, d, cisz), 6,8-7,5 (4H, m) ppm. (v) 320 ml tömény kénsav és 480 ml víz elegyéhez jéghűtés közben 188,6 g tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsavat (2,3- -cisz- és 2,3-transz-izomerek elegye) adunk, és az elegyet 18 órán át 20 — 25 °C-on keverjük. Az elegyet 800 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 750 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, négyszer 500 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal savmentesre mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 1 liter toluolt adunk, és az elegyet atmoszférikus nyomáson addig desztilláljuk, amíg a maradék forráspontja el nem éri á 110 "C-ot. A maradékból hűtés hatására 169,5 g (90%) tiszta, fehér, kristályos, szilárd (2,3-transz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsav válik ki: op.: 133 — 134 °C. NMR-spektrum vonalai: 2,8 —3,0 (2H, d), 3,3-3,6 (1H, m), 3,8 (3H, s), 5,82 (1H, d), 6,8 —7,4 (4H, m) ppm. (vi) 87,6 g (2,3-transz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-íurán-3-karbonsav 350 nil forró etil-acetáttal készített oldatához 61,2 g d-efedrin 150 ml forró etil-acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre nagyjuk hűlni, és a kivált kristályos sót kiszűrjük. 62 g szilárd anyagot kapunk; [or] o = +40,2° (metanolban). Ezt az anyagot etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk. 48 ^optikailag tiszta szilárd anyagot kapunk- [apo= +50,3° (metanolban). Ezt a szilára anyagot 1 liter etil-acetát és 150 ml 2 Nvizes sósavoldat keverékéhez adjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, amíg a mosófolyadék pH-ja el nem éri a 2—3 értéket, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároliuk. A maradékot 200 ml forrásban lévő toluoloan oldjuk. Az oldhatatlan anyagot forrón kiszűrjük, és a szűrletet lehűlni hagyjuk. 27,4 g (+ )-(2,3-transz)-tetrahidro-2- -(o-metoxi-fenif)-5-oxo-furán-3-karbonsavat ("E" vegyület) kapunk; [a]25!)“ +33,0° (metanolban). Tolulos átkristályosítás után 125 — 127 °C- on .bomlás közben olvadó anyagot kapunk; [ajp= +33,8° (metanolban). A termék kis mintáját (— )-amil-észterévé alakítjuk. Az észter 13C-NMR-spektrum alapján 98%-osnál nagyobb optikai tisztaságú. (vii) 97,5 g "E" vegyület 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, 15 °C-os oldatához 500 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán oldatot adunk olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete 20-25 °C legyen. 30 perc elteltével a reakció a vékonyrétegkromatográfiás elemzések szerint végetér. Az elegyhez a borán fölöslegének elbontása céljából lassú ütemben 200 ml vizet adunk, majd vákuumban betöményítjük, és a maradékhoz 500 ml etil-acetátot adunk. A szerves fázist kétszer 100 ml telített vizes kálium-karbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal 11
