198706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-éterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 198706 B

2

re. Az (I) általános képletű vegyületek TXA?antagonista hatásuk következtében arra is felhasználhatók, hogy épségben tartsák a vért és a véredényeket a testen kívüli mesterséges vérkeringtetés (például végtag- vagy szervátültetések) során. Ebben az esetben az (1) álalános képletű Vegyilletek vagy gyógyászatijáé alkalmazható

sóik koncentrációiát a vérben előre meghatározott értékre — például 1 liter vérre vonatkoztatva 0,1 —10 mg-ra — állítjuk be.

A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk,

— a bepárlást forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson végeztük;

— a műveleteket szobahőmérsékleten (18-26 *C-on) hajtottuk végre;

— a gyorskromatografáláshoz és a közepes nyomású .folyadékkromatográflához Merck Kieselgel 60.9385 jelű szilikagélt, a reakciók menetének követésére alkalmazott vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz Merck KieselgeT 60F 254 jelű, 0,25 mm vastag szilikagél-lemezeket használtunk (gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság);

— a megadott hozamok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot;

— az NMR-spektrumokat 200 MHz frekvencián, deutero-kloroformban vettük fel, és a kémiai eltolódás-értékeket (S) tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva álltuk meg;

— a végtermékeket racém elegyekként különítettük el, és NMR-spektrum; mikroelemzés, tömegspektrum és/vagy más fizikai jellemzők alapján azonosítottuk.

1. példa

2,47 g nátrium-tio-etoxid 50 ml 1,3-dimztil-3,4,5,6-teti‘ahidro-2( lH)-pirimidinonnal (DMPU) (vízmentes oldószer) készített oldatába keverés közben, 85 °C-on, argon atmoszférában 1,80 g 5(Z)-7-([2,4,5-cisz]-2-(metoxi-metil)-4-(o-metoxi-fenil)-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsav 4 ml vízmentes DMPU-val készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtiük, 150 ml jeges vízbe öntjük és a vizes elegyet kétszer 75 ml diklór-metánnal mossuk. Az elegyet 2 n vizes sósavoldattal pH = 4 értékre savanyítjuk, és háromszor 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, etuálószerkent 75:25:2 térfogatarányü toluoketil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 1,01 g halványsárga. olajos 5(Z)-7-([2,4,5-cisz]-4-ío-hidroxi-fenil)-2-(metoxi-metil)-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,63 (3H, m), 1,87

... , — L

és 1Hz), 4,94 (1H, t, J-5Hz), 5,25 (1H, d,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

J = 2Hz), 5,34 (2H, m), 6,90 (3H, m), 7,17 (1H,

m.

mViSnegspektnim csúcsértéke: m/e - 350

(M+). '

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

(i) 10,0 g 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-/o-inetoxi-feml/-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsav,

33 ml víz, 0,5 ml 2 n vizes sósavoldat és 267 ml tetrahidrofurán elegyét 2 órán át 60 — 70 #C-on keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 350 ml éterrel hígítjuk. Az elegyet négyszer 75 ml vízzel, majd kétszer 75 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljult. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 60:40:2 térfogatarányú tofuol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 8,40 g kezdetben olajos, majd lassan kristályosodó 5(Z)-eritro-9- -hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-(o-metoxi-fenil)-5- -nonénkarbonsavat ("A" vegyület) kapunk; op.: 79-80 °C.

NMR-spektrum vonalai (400 MHz): 1,66 (2H, m), 1,90 (1H, m), 2,08 (3H, m), 2,32 (3H, m), 3,69 (2H, m), 3,82 (3H, s), 5]22 (1H, d, J= 4Hz),

5,37 (2H, m), 6,88 (1H, d, J= 8Hz), 6,98 (1H, t, J= 7Hz), 7,25 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J= 7 és 2Hz)

PPm______.___________

a 1,70 g"A" vegyületet 10 mletií-acetáttalés éterrel készített oldatához 4 °C-on állandó sárga szín megjelenéséig jéghideg éteres diazo-metán oldatot adunk. Az oldathoz 0,2 ml ecetsavat adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 45 térfogal-% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 7,83 g színtelen, olajos 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-(o-metoxi-fenil)-5-nonénkarbonsav-metil-esztert ("B" vegyület) kapunk.

NMR-spektrum vonalai (400 MHz): 1,74 (2H, mV 1,89 (1H. m), 2,05 (3H, m) 2,30 (3H, ), 2,47....................................................................

J = 7Hz), 6,99 (1H, t, J = 7Hz), 7,2 (1H, m),

(1H, dd, J = 7 és 2Hz) ppm.

(iii) 3,0 g "C" vegyületet, 20 mg p-toluol-szulfonsav és 10 ml 1,2,2-trimetoxi-etán elegyét 3 órán át 90 °C-on keverjük. A reakcióé legyet lehűtjük, 50 ml éterrel hígítjuk, és háromszor 20 ml 5 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 10 ml vízzel és 10 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az elegyet magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 15 térfogat-% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 2,50 g halványsárga. olajos 5(Z)-7-([2,4j5-ciszl-2-/metoxi-metil/-4-/o-metoxi-feml/-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsav-metil-észtert kapunk ("D" vegyület).

NMR-spektrum vonalai: 1,60 (3H, m), 1,83 (1H, m), 1,93 (2H, q, J «7Hz), 2,22 (2H, L } - ^Hz), 2,38 (1H, m)(3,46 (3H, s), 3,58 (2H, d,