198706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-éterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198706 B 2 J-4Hz), 3,65 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,96 (1H. dm, J = 12H/), 4,09 (1H, dd, J - 12 és 1Hz), 4,98 (1H, t. J = 4Hz), 5,22 (1H, d, J - 2Hz). 5,25 (2H, m), 6,83 (1H, széles d, J =*7Hz), 6,96 (1H, széles t, J = 7Hz), 7,24 (1H, td, J = 7 és 1,5Hz), 7,41 (1H, dd, J = 7 és 1,5Hz) ppm. (iv) 2,50 g "D" vegyületet 250 ml metanollal készített oldatához keverés közben 20 ml 2 n vizes kálium-hidroxid oldatot adunk. 20 óra elteltével az elegyhez 400 ml vizet adunk, majd 100 ml éterrel mossuk, 2 n vizes sósavoldattal ?H = 4 értékre savanyítjuk, és háromszor 150 ml terrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerkent 75:25:0,2 térfogatarányú toluol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 2,05 g halványsárga, olajos 5(Zl)-7-?[2,4,5-cisz|-2-/metoxi-metil/-4-/o-metoxi-fenil/,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,60 (3H, m), 1,83 (1H, m), 1,97 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7Hz), 2,43 (1H, m) 3,46 (3H, s), 3,60 (2H, m) 3,80 (3H, s), 3.96 (1H, dm, J = 12Hz), 4,09 (1H, dd, J = 12 és 1Hz), 4,98 (1H, t, J = 5Hz), 5,23 (1H, d, J = 2Hz), 5,27 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 7 és 1Hz), 6,97 (1H, td, J = 7 és 1Hz), 7,23 (1H, td, J = 7 és 1,5Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7 és 1,5Hz) ppm. 2. példa 1,008 g nátrium-tio-etoxid 25 ml vízmentes DMPU-val készített oldatához keverés közben, argon atmoszférába^ 85 °C-on 740 mg 4(Z)-6- (J2,4,5-cisz]-2-/metoxi-metil/-4-/o-metoxi-fenil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsav 5 ml vízmentes DMPU-val készített oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán át 85 °C-on tartjuk, maid szobahőmérsékletre hűtjük, és 150 ml jeges vízbe öntjük, A vizes elegyet háromszor 100 ml diklór-metánnal mossuk, 2 n vizes sósavoldattal pH = 5 értékre savanyítjuk, és háromszor 540 ml éterrel extraháliuk. Az extraktumokat egyesítjük, 15 ml vízzel és 15 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot gyorskromatografálássaí tisztítjuk, eluálószerkent 70:30:0,2 térfogatarányú toluol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 329 mg 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-4-/o-hidroxi-fenil/-2-/metoxi-metil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk; a sárga, olajos anyag lassan kristályosodik, és 103 —104 °C-on olvadó szilárd anyagot képez NMR-spÄtrum vona (1H, m), 2,33 (4H, m), s), 3,59 (2H, \ J = ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 366 (M*). A kiindulási anyagot a következőképpen állítilai: 1,72 (1H, m), 1,90 2,67 (1H, m), 3,44 (3H, 4Hz), 3,94 (1H, dm, juk elő: (i) 51,48jg (3-karboxi-propoxi)-trifenil-foszf6- nium-bromidból és 26,88 g kálium-terc-butoxidból 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban készí- 5 tett ilid-oldathoz keverés és jéghűtés közben, argon atmoszférában 15,8 g (4-/o-metoxi-fenil/-2,2- -dimetil-l,3-dioxan-cisz-5-d)-acetaldehid 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 15 percig 4 °C-on, majd 1,5 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1 liter jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet kétszer 250 ml 1:1 térfogatarányú éter:hexán eleggyel mossuk a semleges anyag főtömegének eltarolítása végett. A vizes fázist ecetsavval pH = 5 ér- 15 lékre savanyítjuk, és négyszer 300 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 150 ml vízzel és kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradé- 20 kot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toiuol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot 250 ml 1:9 térfogatarányú etil-acetát: :hexán elegyből kristályosítjuk. 13.0 g 4(Z)-6-(4- 25 -/o-metoxi-fenil/-2,2-dimetil-l,3-aioxan-cisz-5--il)-hexénkarbonsavat ("A" vegyület) kapunk; op.: 99-101 °C NMR-spektrum vonalai: 1,52 (3H, s), 1,54 (1H, m), 1,56 (3H, s), 1,80 (1H, m), 2,28 (4H, 30 m), 2,49 (1H, m), 3,77 (1H, dd, J = 11 és lHz), 3,82 (3H, s), 4,16 (1H, dm, J = llHz), 5,28 (2H, m), 5,45 (1H, d, J = 2Hz), 6,83 (1H, dd, J = 7 és 1Hz), 6,97 (1H, td, J = 7 és 1Hz), 7,22 (1H, td, J = 8és 1Hz), 7,48 (1H, dm, J = 8Hz) ppm. 35 (ii) 4,20 g "A" vegyület 12 ml víz, 0,5 ml 2 n vizes sosavoldfat és 40 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatát 60 — 70 8C-on keverjük. 2 &a elteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 100 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet háromszor 40 50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 40 ml vízzel és 40 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 3,80 g színtelen, olajos 4(Z)-eritro-8-nidroxi-7-(hidr- 45 oxi-metil)-8-)o-metoxi-fenil)-4-okténkarbonsavat ("B" vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,95 (1H, m), 2,11 (1H, m), 2,37 (5H, m), 3,67 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,84 (3H, széles), 5,22 ÍIH, d. J = 4Hz), 5,38 . 50 (2H, m), 6,88 (1H, széles d, J = 7Hz), 6,98 (1H, széles t, J = 7Hz), 7,25 (1H, td, J = 7 és 1,5Hz), 7,42 (1H, dd, J « 7 és 1,5Hz) ppm. (iii) 3,70 g "B" vegyület 65 ml éterrel készített 0 — 4_ C-os oldatához állandó sárga szín megiele- 55 néséig jéghideg éteres diazo-metán oldatot adunk. Az elegynek 0,2 ml ecetsavat adunk, és az oldószert leparoljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 45:55 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet haszná- 60 lünk. 3,00 g színtelen, olajos 4(Z)-eritro-8-hidroxi-7-(hidroxi-metil)-8-(o-metoxi-feni!)-4-okténkarbonsav-metil-észtert ("C vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,90 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2.36 (6H, m), 3,20 (1H széles), 3,66 65 (3H, s), 3,67 (2H, m), 3,83 (3H, s), 5,23 (1H, d, 6
