198706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-éterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198706 B 2 ton elszíntelenedésig argongázt bocsátunk át. Az oldathoz 1,18 g trifenil-toszunt adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a kapott zavaros, olajos maradékot gyorskromatogratálással tisztítjuk. Eluálószerként 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 796 mg -((2,4,5- -cisz]-4-/o-hidroxi-fenil/-2-/l-metil-l-fenoxj-etil/-l,3-dioxan-5-il)-acetaldehidet kapunk színtelen, gumiszerű anyag formájában. NMR spektrum vonalai (250 MHz): 1,35 (6H, s), 2,57 (2H, m), 3,08 (1H, dd, J = 19 és 10Hz), 4,10 (HÍ, dm, J = 11Hz), 4,20 (1H, dd, J = 11 és 1,5Hz), 4,76 (1H, s), 5,32 (1H, d, J = 2Hz), 6,91 (3H, m), 7,17 (6H, m), 8,10 (1H, s), 9,19 (1H, s) PPTM-11. példa 2,13 g, a 6. példa szerint előállított terméket 50 °C-on 5 ml í mólos vizes nátrium-hidroxid oldatban oldunk, és a kapott oldatot csökkentett nyomáson, 40 °C-on, forgó bepárlókészülékben bepároljuk. A maradékhoz 10 ml ciklohexánt adunk, és az elegyet bepároljuk. A maradékot 50 °C-on állandó súlyig szárítjuk. 2,1 g fehér, szilárd, 95 —105 °C-on olvadó anyagot kapunk, ami a 6. példa szerint előállított karbonsav nátriumsója. Elemzési adatok: számított: C: 66,9, H: 6,5% talált: C: 66,4, H: 6,4%. Ha a fenti eljárásban nátrium-hidroxid helyett ammóniát használunk, a 90-91 °C-on olvadó ammóniumsót kapjuk lényegében mennyiségi hozammal. 12. példa 12,1 g (-t-)-l-fenil-etil-amin és 200 ml ciklohexán elegyéhez 42,6 g, a 6. példa szerint előállított karbonsav 200 ml etil-acetáttal késztett oldatát adjuk. A képződött kristályos szilárd anyagot elkülönítjük, és etil-acetát és ciklohexán eledéből átkristályosítiuk. A 6. példa szerint előállított karbonsav (+')-l-fenil-etil-amin-sóját kapjuk; [a]23D= —75,2° (c= 1,0%, metanolban). Az így kapott sót 1Ó0 ml 20 tömeg/térfogat%-os vizes citromsav oldathoz adjuk, és az elegyet kétszer 100 ml toluollal extraháljuk. Az extraktumokat edesítjük, vízzel mossuk és bepároljuk. 19,0 g halványsárga, olajos anyagot kapunk, ami a 6. példa szerint előállított karbonsav ( —)-izomerie; (c«]23d= -115,8° (c = 1,0%, metanolban). Ez a vegyület ammóniával kezelve 109 — 110 °C-on olvadó kristályos ammóniumsót képez. 13. példa önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő a következő összetételű, humán gyógyászatban alkalmazható gyógyászati készítményeket: (a) Tabletták: Egy tabletta összetétele: Hatóanyag Laktóz (Pb. Eur. minőségű) Kroszkarmellóz-nátrium Kukoricakemény ítő-pép (5 tömeg/térfogat%-os vizes paszta) Magnézium-sztearát 1.00 mg 93,25 mg 4.00 mg 0,75 mg 1.00 mg (b) Tabletták: Egy tabletta összetétele: Hatóanyag Laktóz (Pb. Eur. minőségű) Kroszkarmellóz-nátrium Kukoricakeményítő Poli(vinil-pirrohdon) (5 tömeg/térfogat%-os vizes paszta) Magnézium-sztearát 50,50 mg 223,75 mg 6.00 mg 15,00 mg 2,25 mg 3.00 mg (c) Tabletták: Egy tabletta összetétele: Hatóanyag Laktóz (Pn. Eur. minőségű) Kroszkarmellóz-nátrium Kukoricakeményítő-pép (5 tömeg/térfogat%-os vizes paszta) Magnézium-sztearát 100,00 mg 182,75 mg 12,50 mg 2,25 mg 3,00 mg (d) Kapszulák: Egy kapszula összetétele: Hatóanyag Laktóz (Pn. Eur. minőségű) Magnézium-sztearát 10,00 mg 488,50 mg 1,50 mg (e) Injekciós készítmény: tömeg/térfogat% Hatóanyag (szabad sav) 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat 0,1 N vizes sósavoldat (pH = 7,6-ig) Polietilén-glikol 400 Injekciós célokra alkalmas víz q. s. ad 5,00 15,00 4,50 100,00 (f) Injekciós készítmény: Hatóanyag (szabad sav Nátrium-foszfát (EP minőségű) 0,1 Nvizes nátrium-hidroxid oldat Injekciós célokra alkalmas víz q. s. ad 1,00 3,60 15,00 100,00 (g) Injekciós készítmény: Hatóanyag (szabad sav) Nátrium-foszfát (EP minőságű) Citromsav Poli(etilén-glikol)> 400 Injekciós célokra alkalmas víz q. s. ad (a készítmény pufferolt, pH-ja6). 0,10 2,26 0,38 3,50 100,00 (h) Aeroszol: Hatóanyag 10,00 mg/ml Szorbitán-trioleát 13,50 mg/ml Triklór-fluor-metán 910,00 mg/ml 5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60. 65 13
