198706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-éterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 198706 B

2

mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk 6$ bepároljuk. §1,8 g viszkózus, olajos (4,5-transz)-tetrahidro-4-(hiaroxi-metil)-5-(o-metoxi-fenil)-furán-2-ont ("P vegyület) kapunk; [a]25n'“ -14.2° (metanolban).

NMR-spektrum vonalai (aceton-cL): 2,6 (3H, m), 3,7 (2H, m), 3,8 (3H, s), 4,1 (1H, széles), 5,55 (1H, m), 6.8 — 7,5 (4H, m) ppm.

(vili) A fentiek szerint előállított "P vegyület 150 ml 1,2-dimetoxi etánnal és 500 ml vízmentes

toluollal készített oldatát nitrogén atmoszférában — 60 °C-ra hűljük, és az oldathoz lassú ütemben 672 ml 1,23 mólos toluolos di-izobutil-alumínium-hidrid oldatot adunk. 30 perc elteltével a reakciót 50 ml metanol beadagolásával leállítjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez 1 liter“! N vizes sósavoldatot és 500 ml etil-acetátot adunk, alaposan összekeverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 500 ml torró toluolban oldjuk. Az oldatból lehűléskor 63,3 g fehér, szilárd ( —)(2,3-transz)-tetrahidro-5-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-(o-metoxi-fenil)-furán ("B" vegyület) válik ki; ]a] D= —24,2° (metanolban), op.: 110-111 4C.

NMR-spektrum vonalai: 1,5 —2,4 (3H, m),

3,4-4,0 (2H, m), 3,8 (3H. s), 4,2-4,8 (2H, széki), 5,25 (1H, m), 5,6 (1H, m), 6,9-7,9 (4H, m) ppm.

10. példa

2,10 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfónium-bromiaból, 1,37 g káhum-terc-butoxidból és 15 ml vízmentes tetrahidrofuránból készített ilid-oldathoz keverés és jéghűtés közben, argon atmoszférában 728 mg -([2,4)5-cisz]-4-/o-hidroxi-fenil/-2-/l-metil-l-fenoxi-etil/-l,3-dioxan-5- -ilVacetaldehid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióé legyet 30 percig 4 °C-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, és ezután 50 mfjeges vízbe öntjük. A vizes elegyből 50 ml éterrel végzett mossással eltávolítjuk a semleges anyag főtömegét. A vizes fázist 2 mólos vizes* sósavoldattal pH = 3 értékre savanyítjuk, és háromszor 30 ml éterrel extraháljuk. Ezeket az extraktumokat egyesítjük, egymás után háromszor 15 ml vízzel, maid kétszer 15 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 75:25:1 térfogatarányú hexán:etil-acetát:ecelsav elegyet használunk. 548 mg 4(Z)-6-([2,4?5-cisz]-2-/l-metil-l-fenoxi-etil/-4-/o-hidroxi-ienil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk. Az átlátszó, ohyos anyag lassan kristályosodik, és 78 — 80 °C-on olvadó Kristályokat képez.

5,32 (1H, m), 5,33 (1H, d, J=*2Hz), 5,46 UH, m), 6,88 (2H, m), 7,12 (7H, m), 8,18 (1H, b)

10

J5

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

PPTM.:

trum csúcsértéke: m/e ■

444

Tömegspekt (M + ML,) + .

A kiindulási anyagként felhasznált aldehidet a következőképpen állítjuk elő:

S2,62 g (4,5-cisz)-5-allil-4-(o-metoxi-fenil)‘ iimeti(-l,3-dioxán (a 94.239. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyület) 8,2 g 2-metil-2-fenoxi-propionaldehiddel készített szuszpenziójához keverés közben 50 mg p-toluol-szulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 4 napig keverjük, majd 100 ml étert adunk hozzá. A kapott oldatot egymás után kétszer 25 ml 5 tömeg/térfogat %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 50 ml vízzel, végül 50 nu telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az aldehid fölöslegét 55 aC hőmérsékleten, 0,5 Hgmm nyomáson távolítjuk el. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, aluálószerkent 3 térfogata etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 1,95 g (2,4,5-cisz)-5-allil-2-(l-metil-l-fenoxi-etil)-4-(o-metoxi-fenil)-l,3-dioxánt ("A" vegyület) kapunk sárga olajos anyag formájában.

NMR-spektrum vonalai (200 MHz): 1,34 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,75 (1H, m), 1,91 UH, m),

2,35 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,99 Í1H, dm. J * 11Hz), 4,22 (1H, dd, J —11 és 1,5Hz), 4,78 (1H, s), 4,95 (2H, m). 5.22 (1H, d J«2Hz), 5,58 (lH.m), 6,84 (1H, dd, J = 7 és 1,5Hz), 7,02 (4h, m), 7,23 (3H, m), 7,42 (1H, dm, J - 7Hz) ppm.

(ii) 712 mg natrium-hidrid (50 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) 25 ml l,3-dimetil-3,4,5,6- -tetrahidro-2(lH)-pirimidonnal készített szuszpenziójába 4 ®C-on, argon atmoszférában, keverés közben, 15 perc alatt 0,74 ml etán-tiolt csepegtetünk. További 30 perc elteltével a reakcióelegyet 120 sC-ra melegítjük, és az elegyhez 712 mg "A" vegyület 3 ml l,3-aimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidonnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 100 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet jégecettel pH * 4 értékre savanyítjuk, majd kétszer 100 ml éterrel extrahálj uk. Az extraktumokat egyesítjük, négyszer 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 15 térfoit-% etil-acetátot tartalmazó hexánt hasznáveunk. 445 mg (2,4,5-cisz)-5-allil-2-(l-metil-l-fenoxi-etil)-4-(o-nidroxi-fenil)-l,3-dioxánt ("B" gyület) kapunk színtelen olaj formájában. NMR-spektrum vonalai (250 MHz):

1,34

(3H, s), 1,37 (3H, s), 1,80 (1H, m), 2,11 (1H, m), 2,53 (ík, m), 3,98 (1H, dm, J - líkz), 4.29 (1H, dd, J =■■ 11 és 1Hz), 4,79 (1H, s), 5,Ö6 (2H, mj,

-- ................= 2Hz), 5,67 (1H, m), 6,90 (3H,

), 8,22 (1H, s) ppm.

*B" vegyület 50 ml etil-acetáttal ba -78 °C-on állandó kék szín

5.32(1H,^J*=2M^ m), 7,16 (6H, n (iií) 1,062 g készített oldatába megjelenéséig ózont vezetünk

Ezután az olda-