198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198705 B 2 Esetenként a transz-konfigurációjú végtermék részarányát az oldószer megfeleld megváltoztatásával növelhetjük; oldószerként ekkor például tetra-metilén-szulfont alkalmazhatunk. Ugyanebből a célból kívánt esetben alkálifém-halogenidet, például lítium-bromidot is adhatunk a reakcióelegyhez, illetőleg a két módszert kombinálhatjuk egymással. A (III) általános képletű Wittig-reagensek ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A (III) általános képletű vegyületekel rendszerint úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő foszfónium-halogenideket oldószer jelenlétében erős bázissal, például nátrium-hidriddel, lítium-diizopropil-amiddal, kálium-terc-butoxiddal vagy butil-lítiummal reagállatjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (III) általános képletű vegyületeket a reakcióközegként felhasználandó oldószerben képezzük, és a Wittig-reagenst elkülönítés nélkül közvetlenül felhasználjuk a további reakcióban. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat az I. vagy II. reakcióvázlaton bemutatott módszerekkel állíthatjuk elő. Amennyiben egyebet nem közlünk, a képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti. ■ Az I. reakcióvázlaton feltüntetett képletekben R 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot, például metil- vagy etilcsoportot jelent. Az I. reakcióvázlaton bemutatott szintézis során a következő reagenseket használjuk fel: (i) nátrium-eloxid, etanol, allil-bromid; (ii) lítium-alumínium-hidrid vagy lítium-bórhidrid, tetrahidrofurán; (iii) p-toluol-szulfonsav, RaRbCO vagy RaRbC(OMe)2 általános képletű reagens; (iv) cink-bórhidrid, dietil-éter; (v) ózon, diklór-metán, majd trifenil-foszfin; vagy ozmium-tetroxid, nátrium-perjodát, tercbutanol és víz; (vi) nátrium-hidrid, dimetil-szulfoxid, BrCH2CH(OMe)2; (vii) H + , víz. A II. reakcióvázlaton bemutatott szintézis során a következő reagenseket, illetve reakciókörülményeket alkalmazzuk: (i) B2H6, majd hidrogén-peroxid; (ii) piridínium-klór-kromát, metilén-diklorid; vagy DCCI, dimetil-szulfoxid, piridin és TFA; (iii) nátrium-bórhidrid, etanol; (iv) p-toluol-szulfonil-klorid, piridin; majd nátrium-jodid, aceton, AH; (v) 1,3-dilián, lítium-di-izopropil-amid, tetrahidro-furán, — 78 °C; (vi) cérium ammónium-nitrát, 0 °C. Az egyes lépésekben a reakcióképes csoportok szelektív átalakítását ismert, és a rokonszerkezetű vegyületek például prosztaglandin-analógok) előállításában általánosan alkalmazott módon végezzük. így például ha alkil-tio-szubsztituenst kívánunk kialakítani, olyan műveleteket alkalmazunk, amelyekkel elkerülhetjük a vegyület nemspecifikus oxidációját (lásd az I. reakcióvázlat (v) és a II. reakcióvázlat (vi) lépését). Hasonlóan, amennyiben a B benzolgyűrűn hidroxilszubsztituenst hordozó terméket kívánunk kialakítani, olyan (IV) általános képletű kiindulási anyagokat használhatunk fel, amelyek a megfelelő hidroxilcsoportot védett (például trimetil-szilil-éterré alakított) formában tartalmazzák. A védőcsoportot a "Witlig-reagenssel végzett reakció előtt ismert módszerekkel, például tetrabutil-ammónium-fluoridos reakcióval hasíthatjuk le. A B benzolgyűrűn acil-oxi-szubsztituenst hordozó (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a Wittig-reakció végrehajtása előtt a megfelelő hidroxil-vegyületeket acilezzük. Az I. reakcióvázlaton feltüntetett szintézis során a (II) általános képletű vegyületek a dioxángyűrű 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyított elhelyezkedését tekintve rendszerint sztereoizomeiek formájában képződnek. A kívánt cisz-izomert általában a (VII) általános képletű 5-allil-l,3-dioxánok kialakítása után különítjük el önmagában ismert eljárással, például kromatografálással. A (VII) általános képletű 5-allil-l,3-dioxánokat a találmány szerinti "B" eljárásváltozatban ismertetésre kerülő acetál-szubsztituációs reakcióval is kialakíthatjuk, például úgy, hogy (4,5- cisz)-5-allil-2,2-dimetil-4-fenil- 1,3-dioxánt fölöslegben vett RaRbCO általános képletű ketonnal vagy aldehiddel, illetve e vegyületek dimetil-acetáljával vagy -ketáljával reagáltatunk p-toluolszulfonsav jelenlétében. Ezt a reakciót a példákban részletesebben ismertetjük. A (IV) általános képletű ketoésztereket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő; ezeket az eljárásmódokat a példákban részletesebben ismertetjük. A találmány szerinti "B” eljárásváltozat értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (XIII) általános képletű eritro-diol-származé kokat RaRbCO általános képletű karbonil-vegyületekkel vagy azok acetáljaival, hemiacetáljaival vagy hidrátjaival reagáltatjuk. A reakcióban az RaRbCO általános képletű karbonilvegyületet (vagy e vegyület hidrátját vagy 1-4 szénatomos alkanolokkal képezett acetálját vagy hemiacetálját) célszerűen fölöslegben alkalmazzuk. A reakeót oldószer vagy hígítószer, például éter (így dietil-éter, dibutil-éter, 1,2-dimetoxietán vagy tetrahidrofurán) jelenlétében, rendszerint 10-120 °C-on, savas katalizátor, például sósav, hidrogén bromid, kénsav, foszforsav, p-toluolszulfonsav vagy anionos formájú szulfonált polisztirol jelenlétében végezzük. Amennyiben sayjellegű (XIII) általános képletű vegyületekből — például Rc helyén hidroxilcsoportot tartalmazó anyagokból — indulunk ki, a savas katalizátor szerepét a kiindulási anyag is betöltheti. Ezt a módszert a 8. példában ismertetjük. A (XIII) általános képletű eritro-diolokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a más módszerrel előállított (I) általános képletű vegyületek — amelyekben Ra és Rb például egyaránt metilvagy etilcsoportot jelent — dioxán-gyűrűjét enyhe körülmények között végzett hidrolízissel vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
