198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198705 B 2 alkoholfzissel felhasítjuk. A reakciót rendszerint 25 —100 °C-on, előnyösen 30 - 60 ®C-on végezzük, vizes ásványi sav (például vizes sósavoldat) és alkoholos oldószer (például etanol vagy 2- propanol) jelenlétében. Azokat a (XIII) általános képletű eritro-diolokat, amelyekben A viniléncsoportot és Rc hidroxilcsoportot jelent, a találmány szerinti "A" eljárásváltozatnál ismertetett Wittig-reakcióval is előállíthatjuk. A reakcióban (XIV) általános képletű trimetil-szilil-vegyületekből indulunk ki (az utóbbi vegyületeket például az I. reakcióvázlaton bemutatott eljárással alakíthatjuk ki, azzal a különbséggel, hogy a (iii) lépésben szililező reagenst használunk fel); majd a Wittig-reakció során kapott (XV) általános képletű vegyületekből ismert módon, például tetrabutil-ammónium-fluoridos reakcióval lehasítjuk a trimetil-szilil-védőcsoportokat. Amennyiben Rc helyén hidroxilcsoporttól eltérő szubsztituenst tartalmazó (XIII) általános képletű kiindulási anyagokat kívánunk előállítani, a Wittig-reakcióban kapott (XV) általános képletű vegyületeket először a megfelelő Rc csoportot tartalmazó származékokká alakítjuk, és ezután hasítjuk le a trimetilszilil-védőcsoportokat. Az A helyén etiléncsoportot tartalmazó (XIII) általános képletű kiindulási anyagokat hidrogénezéssel állíthatjuk elő a megfelelő, A helyén viniléncsoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületekből. A találmány szerinti "B" eljárásváltozat általában nem alkalmazható olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ra és Rb egyaránt trifluor-metil-csoportot jelent. Amennyiben Rc helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a találmány szerinti "B" eljárásváltozat során ez a hidroxilcsoport észtereződhet (lásd a 83. példát). Ebben az esetben az észtercsoportot a termék utólagos hidrolízisével távolítjuk el. A hidrolízis körülményeit a találmány szerinti "D" eljárásváltozat kapcsán ismertetjük. A reagensként felhasznált RaRbCO általános képletű oxovegyületeket és származékaikat ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány szerinti "C" eljárásváltozat értelmében a (XVI) általános képletű vegyületek - a képletben W cianocsoportot vagy alkoxi-karbonil-csoportot jeleni — hidrolízisével Rc helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. A kiindulási anyagokban W alkoxi-karbonilcsoporlként például metoxi-karbonil- vagy etoxikarbonil-csoportot jelenthet. A hidrolízist rendszerint bázis, például alkálifém-hidroxid (így nátrium- vagy kálium-hidroxid) jelenlétében, megfelelő vizes oldószerben, például 1 — 4 szénatomos alkanolban, így metanolban vagy etanolban, vagy glikolban, így etilénglikolban, 15 — 150 °C-on hajtjuk végre. Amenynyiben W helyén cianocsoportot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a hidrolízis rendszerint magasabb (például 80 °C és 150 °C közötti) hőmérsékleteken megy végbe. A W helyén cianocsoportot tartalmazó (XVI) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (XVII) általános képletű alkoholokat oldószerben, például diklór-metánban, bázis, például trietil-amin jelenlétében metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (XVIII) általános képletű vegyületeket dimetilszulfoxidban 50 —100 °C-on kálium-cianiddal kezeljük. A (XVII) általános képletű alkoholokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű aldehideket a találmány szerinti "A" eljárásváltozatnál ismertetett módon (Rd)3P = CH-Y-0-Si(CH3)3 általános képletű Wittig-reagensekkel reagáltatjuk — a képletben Rd jelentése a fenti —, majd a trimetil-szilil-védőcsoportot lehasítjuk. Az A helyén etiléncsoportot tartalmazó (XVII) általános képletű vegyületeket a megfelelő vinilén-vegyületek hidrogénezésével alakíthatjuk ki. A további (XVI) általános képletű kiindulási anyagokat ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány szerinti "D" eljárásváltozat értelmében a B benzolgyűrűhöz kapcsolódó trimetil-szilil-oxi-, 1 — 6 szénatomos alkoxi- (például metoxi- vagy etoxi-) vagy acil-oxi- (például acetoxi- vagy benzil-oxi-) csoportból a védőcsoport lehasítása útján hidroxilcsoportot alakítunk ki. A védőcsoport lehasításának körülményei a védőcsoport jellegétől függően változnak. így például a metil- vagy etil-védőcsoportot úgy hasíthatjuk le, hogy a megfelelő metoxi- vagy etoxivegyületet oldószer, például N,N-dimetil-formamid jelenlétében, megnövelt hőmérsékleten (például 90 — 160 °C-on) nátrium-tio-etoxiddal kezeljük. Az acil-védőcsoportot hidrolízissel hasíthatjuk le az acil-oxi-vegyületekből. A hidrolízist például vízzel elegyedő oldószer, így 1 — 4 szénatomos alkanol vagy glikol jelenlétében, 10- — 60 °C-on, bázis, például nátrium- vagy káliumhidroxid felhasználásával végezhetjük. A trimetil-szilil-védőcsoportot például úgy hasíthatjuk le, hogy a trimetil-szilil-oxi-vegyületet vizes tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy nátrium-fluoriddal reagáltatjuk. A kiindulási anyagokként felhasznált, védŐ- csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket a korábbiakban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány szerinti "E" eljárásváltozat értelmében Ra és Rb helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy a (XIII) általános képletű vegyületeket bázis jelenlétében dibróm-metánnal reagáltatjuk. Bázisként előnyösen nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy nátrium-hidridet használunk fel. A reakciót előnyösen oldószer vagy hígítószer, például dimetil-szulfoxid jelenlétében, rendszerint 10 — 40 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken végezzük. 5 .0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
