198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I HU 198705 B 2 -bróm-, 2-metil-, 3-metil-, 4-metil-, 2-metoxi-, 3- -mctoxi-, 4-metoxi-, 2-(trifluor-metil)-, 3-(trifluor-melil)-, 4-(trifluor-metil)-, 3-hidroxi-, 4-ciano-, 4-(metil-tio)-, 4-acetamido-, 3,4-dikl6r-, 2,4- -dimetil-, 3,4-(metilén-dioxi)- vagy 3,4-(metilén-oxi-metilén)-fenil-csoportot jelenthet. A B benzolgyűrű előnyösen fenilcsoportot vagy 2-fluor- 2-klór-, 2-bróm-, 2-metil-, 2-etil-, 2- -izopropil-, 2-metoxi-, 2-hidroxi-, 3-fluor- vagy 3- -klór-fenil-csoportot jelenthet. Az (1) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját alkotják az (Ib) általános képletű származékok — a képletben Ra és Rb egyaránt hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, butil- vagy trifluor-melil-csoportot jelent, vagy Ra és Rb együtt trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén- vagy hexametilén-csoportot vagy -CH2CH2CH(CH3)-CH2CH2- csoportot képez, vagy Rb hidrogénatomot jelent, és ugyanakkor Ra jelentése 3 — 4 szénalomos alkilcsoport, trifluor-melil-csoporl, klór-metil-csoport, 2- -klór-etil-csoporl, pentafluor-fenil-csoport vagy adott esetben egy vagy két halogén-, 1 — 4 szénatomos alkil-, 1 —4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, hidroxil-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy 1—4 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal vagy metilén-dioxi- vagy metilén-oxi-metilén-csoportlal szubsztituált fenil-, benzil- vagy naftilcsoport, a B benzolgyűrű fenilcsoportot vagy 2-halogén-, 1 -(1 — 4 szénatomos alkil)-, 1-(1 —4 szénatomos alkoxi)-, 2-hidroxi- vagy 3-halogén-fenilcsoportot jelent, Ra és a dioxán-gyűrű 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben helyezkednek el, és a viniléncsoporttal szomszédos szénatomok egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációjúak —, továbbá e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható, bázisokkal képezett sói, metil- és etilészterei, valamint metán-szulfonamido-, etán-szulfonamido- és 1-metil-elán-szulfonamido-származékai. Ra 3 —4 szénatomos alkilcsoportként előnyösen például izopropil- vagy butilcsoportot jelenthet. Az Ra helyén álló fenil-, benzil- vagy naftilcsoporthoz szubsztituensként előnyösen a következő csoportok kapcsolódhatnak: a halogénszubsztituens fluor-, klór- vagy brómatom, az 1 — 4 szénatomos alkil-szubsztituens metilcsoport, az 1 — 4 szénatomos alkoxi-szubsztituens metoxicsoport, az 1-4 szénatomos alkil-tio-szubsztituens metil-tio-csoporl, és az 1 — 4 szénatomos alkanoil-amino-szubsztituens acetamido-csoport lehet. A B benzolgyűrűhöz előnyösen például a következő szubsztituensek kapcsolódhatnak: a 2-es helyzetű halogén-szubsztitucns fluor-, klór- vagy brómatom, a 3-as helyzetű halogén-szubsztituens fluor-, vagy klóratom, a 2-es helyzetű 1 — 4 szénatomos alkil-szubsztituens metil-, etil- vagy izopropil-csoport, és a 2-es helyzetű 1 — 4 szénatomos alkoxi-szubsztituens metoxicsoport lehet. Az Rc helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sói például alkálifém- és alkáli-földfém-sók, így lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium- és kalciumsók, alumíniumsók, ammóniumsók, továbbá szerves aminokkal vagy gyógyászatilag alkalmazható kationt tartalmazó kvaterner bázisokkal, így metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, etilén-diaminnal, piperidinnel, morfolinnal, pirrolidinnel, piperazinnal, etanol-aminnal, trietanolaminnal, N-metil-glükaminnal, tetrametil-ammónium-hidroxiddal vagy benzil-trimetil-ammónium-hidroxiddal képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. E vegyületek közül különösen előnyösnek bizonyult az 5(Z)-7- -(2,2-dietil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-heptén-karbonsav, valamint a sav gyógyászatilag alkalmazható sói. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert és a rokonszerkezetű származékok szintézisére alkalmazott szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas egyes eljárásváltozatokat ismertetjük. Amennyiben egyebet nem közlünk, a képletekben Ra, Rb, Rc, n, A, Y és a B-vel jelölt benzolgyűrű jelentése azonos a bevezető részben az (I) általános képletű vegyületek meghatározásánál közöltekkel. Az egyik eljárásváltozat (a továbbiakban: "A" eljárásváltozat) értelmében az Re helyén hidroxilcsoportot és A helyén viniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű aldehideket (III) általános képletű Wittig-reagenssel reagáltatjuk — az utóbbi képletben Rd 1—6 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot, vagy arilcsoportot, előnyösen fenilcsoportot jelent, míg az M + kation például alkálifém-ion, lítium-, nátrium- vagy káliumion lehet. A reakció során rendszerint Z-izomerek (azaz olyan vegyületek, amelyekben a viniléncsoporttal szomszédos szénatomok egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetűek) képződnek. Amennyiben az eljárás során E-izomerek (transz-izomerek) is kialakulnak, az egyedi izomereket ismert módszerekkel különíthetjük el egymástól. A reakciót rendszerint oldószer vagy hígítószer, például aromás oldószer, így benzol, toluol vagy klórbenzol, éter, így 1,2-dimetoxi-etán, dibutil-ét'er, tetrahidro-furán, továbbá dimetil-szulfoxid vagy tetrametilén-szulfon vagy a felsorolt oldószerek elegyének jelenlétében végezzük. A reakciót általában —80 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel álló hőmérsékleteken (azaz 15- — 35 #C-on) hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
