198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198705 B 2 közben, argon atmoszférában 34 ml 40 tömeg/ /lérf.%-os vizes kálium-hidroxid oldatot adunk, és a reakcióelegyet 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegye! lehűtjük, 100 ml vízzel és 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd keverés közben 2 mólos sósavoldattal pH * 5 értékre savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyors kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:99 lérfogatarányő ecetsav:etilacetát elegyet használunk. Olajos termékként 454 mg 5(E)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-heplénkarbonsavat kapunk. *H-NMR spektrum vonalai: 8,7-9,6 (1H, széles, COOH m), 7,0 —7,5 (5H, m), 4,85-5,5 (3H, m), 4,0 (2H, q, J = 12Hz) és 1,35-2,55 (15H, m, 1,52 és 1,54 értéknél két s) ppm. l3C-NMR spektrum vonalai (CDCI3, 22,5 MHz): 178,94 (Cl'), 140,80 Ph Cl), 130,78 (C5*), 129,70 (C6*), 128,02 (C6*), 128,02 (Ph C3), 126,77 (Ph C4), 125,42 (Ph C2), 99,03 (dioxán C2), 78,39 + 76,93 + 75,52 (CDC13), 73,08 (dioxán C4), 62,63 (dioxán C6), 39,55 (dioxán C5), 33,21 (C2*) 31,70 (C4*), 29,58 (ekvatoriális CH3), 27,09 (C7 ), 24,38 (C3*), és 19,13 (axiális CH3) ppm. A csillaggal megjelölt szénatomok a hepténkarbonsav-lánc szénatomjai. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e 318 (M + ), 303 (MCH3) és 260 (M-/CH3/2CO). A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő: 3,4 ml 1,3 mólos tetrahidro-furános vinil-magnézium-bromid-oldat és 5 ml tetrahidro-furán elegyéhez 0 °C-on, argon atmoszférában, keverés közben, 30 perc alatt 518 mg 2-(2,2-dimetil-4- -fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaldehid 10 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyors kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:2 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. Olajos termékként 564 mg epimer 3-hidroxi-4- -(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-but-lén elegyet kapunk. NMR-spektrum vonalai: 7,3 (5H, s), 5,35-5,9 (1H, m), 4,8-5,3 (3H, m) és 0,8 —2,2 (10H, m, két s 1,55-nél) ppm. 433 mg, a fentiek szerint kapott termék 2,2 ml orto-ecetsav-trietil-észterrel készített oldatához 7,4 mmól propionsavat adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 140—145 °C-on keverjük, eközben az etanolt kidesztilláljuk az eiegyből. A reakcóelegyet lejűtjük, bepároljuk, és a maradékot gyors kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 15:85 térfogatarányú etil-acctát:hexán elegyet használunk. Olajos termékként 329 mg 4(E)-6- -(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hexénkarbonsav-etil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai: 7,3 (5H, s), 5,1-5,5 (3H, m), 3,75-4,2 (4H, m, 4,1 értéknél í, J = 7Hz), 2,0-2,6 (6H, m), 1,4—1,8 (7H, m, 1,55 értéknél s) és 1,25 (3H, t, J — 7Hz) ppm. 297 mg lítium-alumínium-hidrid 60 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójába keverés közben, 5 °C-on 2,593 g, a fentiek szerint előállított észter 15 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 1 órán át 5 °C-on keverjük, majd az elegyhez óvatosan 40 ml vizet adunk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist négyszer 60 ml éterrel extraháljuk. Az éleres fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyors kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:2 térfogatarányú etil-acetát: :hexán elegyet használunk. Olajos termékként 2,22 g 4(E)-6-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hexanolt kapunk. NMR-spektrum vonalai: 7,1-7,45 (5H, m), 5,0-5,6 (3H, m), 3,95 (2H, q, J = 12Hz), 3,05 (2H, t, J = 9Hz), 1,8 - 2,6 (4H, m) és 1,4- 1,8 (10H, m) ppm. 2,083 g, a fentiek szerint kapott alkohol 25 ml metilén-kloriddal (rövid, bázikus alumínium-oxid oszlopon frissen átszűrt anyag) készített oldatát 5 °C-on, keverés közben 0,57 ml metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet keverés közben, 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 100 ml étert adunk hozzá. Az elegyet vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyors kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:2 térfogatarányú etil-acelát:hexán elegyet használunk. Olajos anyagként 2,176 g 4(E)-6-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hexanol-O-metánszulfonátot kapunk. NMR- spektrum vonalai: 7,3 (5H, s), 5,0 — 5,55 (3H, m), 4,15 (2H, t, J =6Hz), 3,85 (2H, q, J = 12Hz), 2,95 (3H, s) és 1,4 - 2,65 (13H, mm, 1,55 értéknél 2 s) ppm. 1,115 g, a fentiek szerint kapott metánszulfonát-vegyület 20 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatához argon atmoszférában, részletekben 405 mg kálium-cianidot adunk. Az elegyel 2 órán át 75 °C-on keverjük, majd 15 ml vízzel hígítjuk, és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot gyors kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:7 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. Olajos termékként 687 mg 5(E)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-heptenonitrilt kapunk. NMR-spektrum vonalai: 7,3 (5H, s), 5,0 - 5,5 (3H, m), 4,0 (2H, q, J = 11Hz), 1,9 - 2,5 (5H, m) és 1,3— 1,9 (10H, m, 1,50 értéknél 2 s) ppm. 104, példa A következő összetételű tablettákat állítjuk elő: 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4- -fenil- 1,3-dioxan-ciszsúlyrész-5-iI)-hepténkarbonsav 300 Laktóz 56 Kukoricakeményítő 30 Poli(vinil-pirrolidon) 10 Magnézium-sztearát 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 29
