198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198705 B 2 kristályosításánál közöllek szerint négyszer átkristályosítjuk. Tűkristályos anyagként ("D" anyag) tiszta "Y" sót kapunk; op.: 123-128 °C, [op d * -68,7° (c= 3,05%, metanolban). A termék súlya 1,72 g, a termék optikai forgatóképessége állandó érték. 1,7 g "D" anyagot minimális térfogatú metanolban oldunk, és az oldatot éterrel hígítjuk. A kapott oldatot Mcllvaine pufferoldattal (pH * 4,0) háromszor, majd vízzel négyszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot 15 ml pentánban oldjuk, és az oldatot 0,6 g szilikagélen bocsátjuk át. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és bepároljuk. Szirupszerű termék formájában 1,02 g ( — )-5- (Z)-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)hepténkarbonsavat (98. példa) kapunk; [a]20n = —105° (c = 3,99%, metanolban). A termék NMR-spektruma megegyezik a 95. példa szerint előállított racém vegyületével. 1,6 g "B” anyagot az előző bekezdésben ismertetett módon kezelünk. Szirupszerű termékként 0,95 g (+ )-5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat (99. példa) kapunk; [«)2 d - +106° (c= 4,1%, metanolban). A termék NMR-spektruma megegyezik a 95. példa szerint előállított racém vegyületével. Az oltókristályokat, azaz az "X" és "Y" sót a következőképpen állítjuk elő: 163 mg (-)-.j-metil-benzil-amint 2 ml éterben oldunk. Az oldatból prizmás kristályok formájában 201 mg "X" só válik ki; op.: 123— 128 °C (bizonytalan); [u|2°d = + 67,8° (c = 3,17%, metanolban. 187 mg, a 97. példa szerint előállított ( —)karbonsavat és 71 mg (+ )-a-metil-benzil-amint 2 ml éterben oldunk. Az oldatból prizmás kristályok formájában 221 mg "Y" só válik ki; op.: 123- — 128 °C (bizonytalan), [a]2°o = —67,9° (c = 2,78%, metanolban). 100. és 101. példa 1,2 g ( —)-5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsav, 5 ml 3,3-dietoxipentán és p-toluol-szulfonsav-kristály elegyét 18 órán át keverjük. Az elegyet éterrel hígítjuk, 2 csepp trietil-amint adunk hozzá, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az oldatot vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 1,4 g olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk; eluálószerként 10:1 és 3:1 közötti térfogatarányú hexán-.éter elegyeket használunk. Olajos termékként 0,68 g ( — )-5(Z)-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-ii)-hepténkarbonsavat (100. példa) kapunk; (a]2O0 = —82,5° (c = *4,22%, metanolban). A termék 13C-NMR spektrum alapján 2,8% 5(E)-izomert tartalmaz. JH-NMR spektrum vonalai: 0,86 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,45-1,95 (10H, m), 2,23 (2H, t), 2,45 (1H, m), 3,80 (1H, dd), 4,13 (1H, széles d), 5,10 (1H, d), 5,02-5,52 (2H, m), 7,32 (5H, s) és 10,05 (ÍH, széles s) ppm. Az előző bekezdésben közöltek szerint járunk cl, azonban 0,6 g (+ )-5(Z)-eritro-9-hidroxi-8--(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsavból indulunk ki. Olajos termékként 0,4 g ( + )-5(Z)-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat (101. példa) kapunk; [a)20D = = + 82,7° (c * 4,26%, metanolban. A termék 13C-NMR spektrum alapján 3%-nál kisebb mennyiségű 5(E)-izomert tartalmaz. A termék *H-NMR spektruma lényegében megegyezik a 100. példa szerint kapott vegyületével. A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő: (i) 1,45 g (-)-5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3- -dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsav 45 ml tetrahidro-furán és 1,1 ml 1 mólos sósavoldat elegyével készített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az oldatot vízzel többször mossuk, majd amikor a mosófolyadék ionos kloridot már nem tartalmaz, az éteres oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Szirupszerű anyagként 1,23 g ( —)-5(Z)-eritro-9-hidroxi-8- -(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsavat kapunk; [a ]2O0 » -32° (c= 2,14%, metanolban). NMR-spektrum vonalai: 1,4—2,2 (7H, m), 2,86 (2H, t, J = 7Hz), 3,68 (2H, d), 4,8 (3H, széles), 4,99 (1H, d, J = 3,6Hz), 5,2-5,6 (2H, m) és 7,33 . (5H, s) ppm. (ii) Az előző bekezdésben közöltek szerint járunk el, azonban 1,26 g (+ )-5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavból indulunk ki. Szirupszerű anyagként 1,1 g ( + )-5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9- -fenil-nonénkarbonsavat kapunk; [a]2O0 * * +32° (c = 2,16%, metanolban). A termék NMR-spektruma lényegében megegyezik a ( —)izomerével. Amennyiben a fenti eljárásban racém 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsavból indulunk ki, termékként racém 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)hepténkarbonsavat kapunk. A termék NMR- spektruma lényegében megegyezik a 100. és 101. példa szerint előállított ( —)-, illetve ( + )-enantiome re kével. 102. példa 500 mg (5(Z)-7-(2,4,5-cisz)-2-metil-4-fenil-l,-3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsav 10 ml abszolút elanollal készített oldatához 100 mg 5 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet keverés közben, atmoszférikus nyomáson 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szilikagélen kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Színtelen olajként 7-[(2,4,5-cisz)-2-metil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il]-heptánkarbonsavat kapunk 99%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 0,8-1,8 (14H, m), 2,2 (2H, t, J = 8Hz), 3,8-4,25 (2H, m), 4,75-5,0 (2H, m), 7,14-7,4 (5H, m) és 8,5-9,3 (1H, széles) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 307 (M ^ + H). 103. példa 831 mg 5(E)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-heptenonitril 34 ml frissen desztillált etilén-glikollal készített oldatához keverés 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 28
