198701. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás benzol- vagy piridingyűrűvel kondenzált halogén-alkil-tiazolok előállítására
1 HU 198701 B 2 „ A találmány tárgya új eljárás halogén-metil-tiszolok előállítására. A találmány szerinti halogén-metil-tiazolok intermedierek az aldóz-reduktáz-gátló hatású heterociklusos oxo-ftál-azinil-ecetsavak előállításánál. Az ilyen vegyületek leírása megtalálható a 0222576. sz. európai közzétett szabadalmi bejelentésben. Halogén-metil-tiazolokról írnak a 4 075 207., 4 554 355. és 4 550 172. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban is. A 2-haIogénmetil-tiazolok előállításának ismert eljárásai számos hátránnyal járnak. Egy jól ismert módszer szerint 2-metil-benztiazolt brómoznak ismert eljárással N-brómszukcinimiddel és így mintegy 30% kívánt 2-brómmetil-benztiazolt kapnak azok után, hogy az el nem reagált kiindulási anyagtól és a túlbrómozott melléktermékektől nehézkes úton elválasztják a terméket. Egy másik módszer szerint [Synthesis, 102-103 (1979)] o-aminobenzol-tiolokat kondenzálnak metil-klóracetinjdáttal, melyet viszont klór-acetonitrilből állítanak elő. Egy harmadik módszer szerint (ld. a 4 723 010. és 4 748 280. sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokat) egy megfelelő orto-amino-benzol-tiolt 2-klór-l ,1,1 -trialkoxi-elánnal kondenzálnak, melyet a kiindulási klóracetonitrilből egy vagy két lépésben állítanak elő. A második és harmadik módszer a 2-klórmetil-benztiazolok előállítására korlátozódik, azaz 2-brómmetil-benztiazolok előállítására nem is alkalmas. Egy negyedik módszer abból áll, hogy egy megfelelő orto-amino-benzoltiolt ClCE^COCl-lel reagáltalak [Japán közzétett szabadalmi leírás (Kokai) 77 66531], Ez az eljárás igen alacsony termelést biztosít. Egyik irodalomból ismert eljárás sem alkalmas a 2-(elágazó alkil-halogén-metil)-tizolok közvetlen előállítására. Az irodalomban [J. Ind. Cbem. Soc., 566 (1979)1, az elágazó láncú alkil-vegyületeket egy kétlepéses eljárással állítják elő: orto-amino-benzol-tiol és tejsav egymásra hatásával, így 2-(elágazó láncú alkil-nidroxi-metil)-benztiazolt kapnak, majd ezt követően ezt a kívánt vegyületté alakítják ismert eljárással tionil-kloriddal reagáltatva. A találmány szerinti eljárás előnye az ismertekkel összevetve, hogy előállítható egyrészt a 2- -(halogén-metil)-tiazol oly módon, hogy 2-amino-tiolt közvetlenül reagáltatunk halogén-acetonitrillel, míg az ismert eljárások során halogén-acetonitril-származékokra van szükség, továbbá a 2-(alkil-halogén-metil)-tiazolokat egy lépésben kapjuk. Ezen Kívül a találmány szerinti eljárás szerint mind a 2-(klór és a 2-(.bróm-metil)-tiazolt előállíthatjuk, míg az ismert eljárások csak 2-íklór-mctil)-tiazolok előállítására korlátozódnak. A 2-(bróm-metil)-származékok bizonyos nukleofil-hetyettesítési reakciókban előnyösebbek, mert reakcióképesebbek, mint a 2-(klór-metill-analógok. A találmány szerint (I) általános kepletű vegyületeket állítunk elő, ahol R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése klór- vagy brómatom, és A adott esetben halogénatommmal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált feniígyűrű vagy piridingyűrű. Az eljárás szerint egy megfelelő halogén-aceto-nitrilt egy (II) általános képletű vegyülettel — ahol A jelentése a fenti — vagy hidrogén-halogenidsójával reagáltatunk. Ha A jelentése fenilgyűrű, akkor ez egy olyan benzolgyűrűnek tekinthető, melyhez egy kénatom és egy nitrogénatom kapcsolódik egymáshoz képest orto-heíyzetben. Ha a gyűrű más szubsztituenst nem tartalmaz, akkor beszélhetünk szubsztituálatlan benzolgyűrűről. A lehet még olyan piridin gyűrű is, melyhez az adott helyzetekben nitrogén és kén kapcsolódik. Tipikus (II) képletű vegyület például a (c) é6 (d) képletű vegyület. A (II) képletű vegyuletet előnyösen hidrogén-halogenidsója formájában, például hidrokloridja, hidrobromidja vagy nidrojodidja formájában alkalmazzuk és legelőnyösebb a hidroklorid-só. A hidroklorid-sót a reakcióközeghez adagolhatjuk vagy in situ képezhetjük. A találmány tehát olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése klór- vagy brómatom. Ha X bromatom, A jelentése benzol- vagy piridin gyűrű, ahol a feniígyűrű szubsztituálva Tehet, előnyösen fíuoratommal, klór- vagy brómatommaT, trifluor-metil-csoporttal. Ha X klóratom és R1 1—4 szénatomos alkilcsoport, A lehet piridin-gyűrű, vagy adott esetben trifluor-metil-csoporttal vagy fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituált benzolgyűrű. Egy előnyös foganatosítási mód szerint A a fenti módon szubsztituált benzolgyűrű. Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése benzolgyűrű és ahol a kapott benzotiazol-gyűrű az 5 helyzetben trifluor-metil-csoporttal van helyettesítve. Ilyen példa a 2-brómmetil-4,5-trifluormetil-benzotiazol. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy tisztán vagy alkoholos oldószer jelenlétében állítjuk elő. Oldószerként használhatunk 1-4 szénatomos alkanolt. például etanolt. A halogén-acetonitril lehet klor-acelonitril vagy bróm-aceto-. nitril. A reakció hőmérséklete 60 - 140, előnyösen 60 — 80 °C között változik. A reakciót általában az elegy reflux-hőmérsékletén hajtjuk végre. A reakció nyomása nem kritikus. Általában 1—2 atmoszféra, előnyösen atoszférikus nyomáson hajtjuk végre a reakciót. A találmány szerint előállított vegyületeket oxo-ftálalizinil-ecelsavakkal vagy észtereikkel reagáltatva aldóz-redukláz-gátló hatású heterociklusos oxo-ftál-azinil-ecetsavakat állítunk elő. így például a találmány szerinti eljárással előállított halogén-metil-benztiazolt oxo-ftálizinil-ecetsav-észterrel reagáltathatjuk az 1. reakcióvázlat szerint. A reakcióvázlatban R4 jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, R‘ és X jelentése a fenti és R2 az A gyűrűn fent említett szubsztituenseket jelenti. / A (III) általános Képletű vegyületeket. ahol R4 jelentése alkil-, például metil- vagy etil-csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2