198701. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás benzol- vagy piridingyűrűvel kondenzált halogén-alkil-tiazolok előállítására

1 HU 198701 B 2 „ A találmány tárgya új eljárás halogén-metil-ti­­szolok előállítására. A találmány szerinti halogén-metil-tiazolok intermedierek az aldóz­­-reduktáz-gátló hatású heterociklusos oxo-ftál­­-azinil-ecetsavak előállításánál. Az ilyen vegyüle­­tek leírása megtalálható a 0222576. sz. európai közzétett szabadalmi bejelentésben. Halogén­­-metil-tiazolokról írnak a 4 075 207., 4 554 355. és 4 550 172. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban is. A 2-haIogénmetil-tiazolok előállításának ismert eljárásai számos hátránnyal járnak. Egy jól ismert módszer szerint 2-metil-benztiazolt brómoznak ismert eljárással N-brómszukcinimiddel és így mintegy 30% kívánt 2-brómmetil-benztiazolt kap­nak azok után, hogy az el nem reagált kiindulási anyagtól és a túlbrómozott melléktermékektől nehézkes úton elválasztják a terméket. Egy másik módszer szerint [Synthesis, 102-103 (1979)] o-aminobenzol-tiolokat kondenzálnak metil-klóra­­cetinjdáttal, melyet viszont klór-acetonitrilből állítanak elő. Egy harmadik módszer szerint (ld. a 4 723 010. és 4 748 280. sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokat) egy megfelelő orto-amino-benzol-tiolt 2-klór-l ,1,1 -trialkoxi-elán­nal kondenzálnak, melyet a kiindulási klóraceto­­nitrilből egy vagy két lépésben állítanak elő. A második és harmadik módszer a 2-klórmetil-benz­­tiazolok előállítására korlátozódik, azaz 2-bróm­­metil-benztiazolok előállítására nem is alkalmas. Egy negyedik módszer abból áll, hogy egy megfe­lelő orto-amino-benzoltiolt ClCE^COCl-lel reagál­talak [Japán közzétett szabadalmi leírás (Kokai) 77 66531], Ez az eljárás igen alacsony termelést biztosít. Egyik irodalomból ismert eljárás sem alkal­mas a 2-(elágazó alkil-halogén-metil)-tizolok közvetlen előállítására. Az irodalomban [J. Ind. Cbem. Soc., 566 (1979)1, az elágazó láncú alkil­­-vegyületeket egy kétlepéses eljárással állítják elő: orto-amino-benzol-tiol és tejsav egymásra hatásával, így 2-(elágazó láncú alkil-nidroxi­­-metil)-benztiazolt kapnak, majd ezt követően ezt a kívánt vegyületté alakítják ismert eljárással tionil-kloriddal reagáltatva. A találmány szerinti eljárás előnye az ismer­tekkel összevetve, hogy előállítható egyrészt a 2- -(halogén-metil)-tiazol oly módon, hogy 2-ami­­no-tiolt közvetlenül reagáltatunk halogén-aceto­­nitrillel, míg az ismert eljárások során halogén­­-acetonitril-származékokra van szükség, továbbá a 2-(alkil-halogén-metil)-tiazolokat egy lépésben kapjuk. Ezen Kívül a találmány szerinti eljárás szerint mind a 2-(klór és a 2-(.bróm-metil)-tia­­zolt előállíthatjuk, míg az ismert eljárások csak 2-íklór-mctil)-tiazolok előállítására korlátozód­nak. A 2-(bróm-metil)-származékok bizonyos nukleofil-hetyettesítési reakciókban előnyöseb­bek, mert reakcióképesebbek, mint a 2-(klór­­-metill-analógok. A találmány szerint (I) általá­nos kepletű vegyületeket állítunk elő, ahol R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szén­atomos alkilcsoport, X jelentése klór- vagy brómatom, és A adott esetben halogénatommmal vagy tri­­fluormetil-csoporttal szubsztituált feniígyűrű vagy piridingyűrű. Az eljárás szerint egy megfelelő halogén-ace­­to-nitrilt egy (II) általános képletű vegyülettel — ahol A jelentése a fenti — vagy hidrogén-haloge­­nidsójával reagáltatunk. Ha A jelentése fenilgyű­­rű, akkor ez egy olyan benzolgyűrűnek tekinthe­tő, melyhez egy kénatom és egy nitrogénatom kapcsolódik egymáshoz képest orto-heíyzetben. Ha a gyűrű más szubsztituenst nem tartalmaz, akkor beszélhetünk szubsztituálatlan benzolgyű­rűről. A lehet még olyan piridin gyűrű is, melyhez az adott helyzetekben nitrogén és kén kapcsolódik. Tipikus (II) képletű vegyület például a (c) é6 (d) képletű vegyület. A (II) képletű vegyuletet előnyösen hidrogén-halogenidsója formájában, például hidrokloridja, hidrobromidja vagy nidro­­jodidja formájában alkalmazzuk és legelőnyö­sebb a hidroklorid-só. A hidroklorid-sót a reak­cióközeghez adagolhatjuk vagy in situ képezhet­jük. A találmány tehát olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol R1 je­lentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos al­kilcsoport, X jelentése klór- vagy brómatom. Ha X bromatom, A jelentése benzol- vagy piridin gyűrű, ahol a feniígyűrű szubsztituálva Tehet, elő­nyösen fíuoratommal, klór- vagy brómatommaT, trifluor-metil-csoporttal. Ha X klóratom és R1 1—4 szénatomos alkilcsoport, A lehet piridin­­-gyűrű, vagy adott esetben trifluor-metil-csoport­­tal vagy fluor-, klór- vagy brómatommal szub­sztituált benzolgyűrű. Egy előnyös foganatosí­­tási mód szerint A a fenti módon szubsztituált benzolgyűrű. Még előnyösebbek azok az (I) ál­talános képletű vegyületek, ahol A jelentése ben­zolgyűrű és ahol a kapott benzotiazol-gyűrű az 5 helyzetben trifluor-metil-csoporttal van helyet­tesítve. Ilyen példa a 2-brómmetil-4,5-trifluor­­metil-benzotiazol. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy tisztán vagy alkoholos oldószer jelenlétében állít­juk elő. Oldószerként használhatunk 1-4 szén­atomos alkanolt. például etanolt. A halogén-ace­­tonitril lehet klor-acelonitril vagy bróm-aceto-. nitril. A reakció hőmérséklete 60 - 140, előnyö­sen 60 — 80 °C között változik. A reakciót általá­ban az elegy reflux-hőmérsékletén hajtjuk végre. A reakció nyomása nem kritikus. Általában 1—2 atmoszféra, előnyösen atoszférikus nyomáson hajtjuk végre a reakciót. A találmány szerint elő­állított vegyületeket oxo-ftálalizinil-ecelsavakkal vagy észtereikkel reagáltatva aldóz-redukláz-gát­­ló hatású heterociklusos oxo-ftál-azinil-ecetsava­­kat állítunk elő. így például a találmány szerinti eljárással előállított halogén-metil-benztiazolt oxo-ftálizinil-ecetsav-észterrel reagáltathatjuk az 1. reakcióvázlat szerint. A reakcióvázlatban R4 jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, R‘ és X jelentése a fenti és R2 az A gyűrűn fent említett szubsztituenseket jelenti. / A (III) általános Képletű vegyületeket. ahol R4 jelentése alkil-, például metil- vagy etil-csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2

Next

/
Thumbnails
Contents