198701. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás benzol- vagy piridingyűrűvel kondenzált halogén-alkil-tiazolok előállítására
1 HU 198701 B 2 rendszerint poláros oldószerben reagáltatjuk, például 1 — 4 szénatomos alkanolban (így metanolban vagy etanolban), dioxánban, dimetu-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, bázis jelenlétében. Bázisként használhatunk alkáli fém-hidridet vagy-(l —4 szénatomos alkoxid)-ot, Séldául nátrium- vagy kálium-hidridet, -metoxiot vagy -etoxidot. Ha hidridet alkalmazunk, akkor kívánatos egy vízmentes oldószer, például dimetil-formamid használata. Ha R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Ilii képletű vegyűletet reagáltatunk, amelyet az R4 helyén alkil-csoportot tartalmazó (III) képletű vegyületek hidrolízisével kapunk, akkor legalább 2 mól ekvivalens bázisra van szükség, mivel az első mól ekvivalens az ilyen vegyület karbonsav-gyökjével reagál. Ezen kívül, ha ezeket a vegyüíeteket reagáltatt'uk, akkor előnyös, hogyha a megfelelő esztertépződést minimalizáljuk hidroxil-oldószer alkalmazásával. A (IV) általános képletű vegyület előállítását szobahőmérsékleten végezzük vagy a reakció meggyorsítására magasabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk. Az Rmelyén alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket hidrolizálva R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó ‘(IV) általános képletű vegyűletet kapunk. A hidrolízis szokásos hőmérsékleten és sav vagy bázis, például ásványi sav, például sósav jelenlétében vagy alkálifém-nidroxid vagy -karbonát jelenlétében megy végbe. A reakciót víz és oldószer, például 1 — 4 szénatomos alkanol, például metanol vagy dioxán jelenlétében hajtjuk végre. A (IV) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik hasznos enzim-alaóz-reduktáz-gatlók. melyek a krónikus diabétesz komplikációinál, például a diabetikus szürkehályog retinopátia és neuropátia kezelésére alkalmasak. A kezeléshez soroljuk a megelőzést és az ilyen állapotok enyhítését is. A (IV) általános képletű vegyüíeteket vagy gyógyászati lag elfogadható sóikat önmagukban vagy gyógyászatiig elfogadható hordozóikkal együtt adagolhatjuk egyszeri vagy sokszoros dózisban. A vegyületeket vagy gyógyászatiig elfogadható sóikat a páciensnek különböző módon adagolhatjuk, például orálisan, parenterálisan és topikáhsan. Általában az adagolás'orálisan vagy parenterálisan történik, 0,5 és 25 mg/testsúlykg dózisban, naponta, előnyösen 1,0-10 mg-kg dózisban. A dózist bizonyos mértékig variálhatjuk a kezelendő beteg állapotának függvényében. A ÍIV) általános képletű vegyüíeteket vagy gyógyászatiig elfogadható sóikat előnyösen alkalmazhatjuk vizes gyógyászati készítmények előállításához is, melyek szemcseppek alkalmazására felelnek meg. Áz ilyen szemcsepp-oldatok elvi jelentőségűek helyi adagolásnál a diabetikus hályog kezelésére. Erre a kezelésre a vegyieteket a szembe adagoljuk, a (IV) általános képletű vegyüíeteket vagy gyógyászatiig elfogadható sóját 0,01 — 1 tömeg%, előnyösen 0,05-0,5 tömegé mennyiségben, gyógyászatiig elfogadható oldatban, szuszpenzióoan vagy kenőcsben. Ezeket a készítményeket általában szemcsepp formájában adagoljuk vagy pedig a szemet a készítménybe merítjük. A találmány további részleteit a következő példák tartalmazzák. 1. példa 2-klórmetil-benztiazol 3.23 g 2-amino-benzol-tiol-hidroklorid, 1,51 g klóracetonitril és 20 ml etanol elegyét 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő aitt. Az etanol lepárlása után kapott maradékot etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot először 2x10 ml 10%-os sósavval, majd 2x20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, nyers szilárd anyagot kapunk, melyet gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztiünk és oldószerként metilénkloridot nasználunk. A cím szerinti vegyületet 3,15 g mennyiségben kapjuk, olvadáspont: 34 °C, azonos az irodaimi op.-tal [Syznthesis, 102- 103 (1979)}. 2. példa 2-brómmetil-benztiazol 3.23 g 2-amino-benztizol-hidroklorid, 2,4 g brómacetonitril és 20 ml etanol elegyét 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A feldolgozás után az 1. példa alapján a cím szerinti terméket kapjuk. 3. példa 2-klórmetil-tiazolo|5,4-b|piridin 312 g 3-amino-2-merkapto-pindin-hidroklorid [J. őrg. Chem., 2652, (1963)}, 189 mg klór-acetonitrfl és 5 ml etanol elegyét 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az etanoll lepároljuk és a maradékot vízzel elkeverjük, leszűrjük és levegőn szárítjuk. 200 mg cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 71-71°C. 4. példa 2-(alfa-kór-etil)-5'triíluormetil-bcnzituzol 2,29 g 3-amino-4-merkapto-benzotrifluorid-hidrokloridot, 1,07 g 2-kIórpropionitrilt és 20 ml etanolt visszafolyató hűtő alatt melegítünk egész énei. Az etanolt lepároljuk, a maradékot metilénkloriddal extraháliuk és az extraktumot 2x10 ml vízzel mossuk. Vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, ily módon 2,23 g tiszta olajat kapunk. •HNMR (CDCU. 60 MHz): 2,1 (d, J - 6 Hz, 3H), 5,4 (q, J - 6 Hz, 1H), 7,5-8,3 (m, 3H). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) áhalános képletű vegyületek — ahol Rrjelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése klór- vagy brómatom, A jelentése aaott esetben halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenil-gyurű vagy piridingy urű — azzal jellemezve, hogy egy megfelelő nalogén-acetotrnilt egy (II) általános képletű vegyülettel — ahol A jelentése a fenti - vagy hidrogén-halogenidjével reagáltatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
