198699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazin- és benztiazin-ecetsav származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198690 B 2 izolálhatók és tisztíthatók. Az (la) általános képlett! vegyliletck szabad karboxilcsoporlot tartalmaznak, így sóvá alakíthatók. Ha optikailag aktív (Ib) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, optikailag aktív (la) általános képletű terméket vagy annak sóját kapunk. Az (Ib) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárási lépésekkel állíthatjuk elő: 1. eljárási lépés A (IV) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű együletet egy (III) általános képletű halogén-ecetsav-észter-származékkal reagáltatunk. A reakciót megfelelő oldószerben, bázis jelenlétében játszatjuk le. Oldószerként például tetrahidrofuránl, dimetoxi-etánt, dioxánt, N,N-dimetil-formamidot, vagy dimetil-szulfoxidot használunk. A bázis például nálrium-metoxid, nátrium-etoxid, káliumterc-butoxid, nátrium-hidrid, kálium-hidrid, nátrium-amid, stb. lehet. Célszerűen úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet egy bázissal reagáltatjuk és az így kapott (II) általános képletű vegyület anionját reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel. A reakcióhőmérséklet általában — 10 °C és 100 °C között lehet, előnyösen közelítőleg 0 — 60 °C. A bázist és a (III) általános képletű vegyületet közel 1 — 1,5 mól mennyiségben használjuk, 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. 2. eljárási lépés Az 1. eljárási lépéssel kapott (IV) általános képletű vegyületet tionálószerrel reagáltatva (Ib) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót oldószerben, tionálószer jelenlétében játszatjuk le. Oldószerként például aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt és klórbenzolt; étereket, így tetrahidrofuránl és metoxietánt; halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, diklór-metánt és diklór-etánt; és piridint használhatunk. A tionálószer például foszforpentaszulfid, Lawesson-reagens és Davy-reagens lehet. A reakciót rendszerint 10 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20—130 °C-on játszatjuk le. A tionálószer! közel 0,5 — 3 mól, előnyösen 1 — 2 mól mennyiségben használjuk a (IV) általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, például a [Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry 5, 1378 (1962)) irodalmi helyen ismertetett eljárással vagy azzal analóg eljárással állíthatjuk elő, az A. reakcióvázlatnak megfelelően. A reakcióvázlat képleteiben Z jelentése klór- vagy brómatom, és a többi szimbólum jelentése a fent megadott. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése kénatom, például a B. vagy a C. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A B. reakcióvázlat képleteiben R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport és a többi szimbólum jelentése a fent megadott. A C, reakcióvázlat képleteiben Y2 jelentése halogénatom és a többi szimbólum jelentése a fent megadott. A fenti reakcióvázlatok képleteiben az R6 jelentésére megadott rövidszénláncú alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, és butilcsoport, és az Y2 jelentésére megadott halogénatom például fluor-, klór- vagy brómatom lehet. A B. reakcióvázlat szerinti eljárásban a (VIII) általános képletű vegyületet a (IX) általános képletű vegyülettel megfelelő oldószerben — például metanolban, etanolban, propanolban, dioxánban, letrahidrofuránban, dimeloxi-etánban, dimetil-szulfoxidban, N,N-dimetil-formamidban - reagáltatjuk, bázis - például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin — jelenlétében, amennyiben szükséges, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten. A fenti reakcióban köztitermékként először egy (XIII) általános képletű vegyületet — a képletben a szimbólumok jelentése a fent megadott — keletkezik, amely gyűrűzárással (II —2) általános képletű vegyületté alakul. Ezért abban az esetben, ha ez a gyűrűzárási reakció lassan menne végbe, a gyűrűzárást melegítéssel vagy sav — például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, ecetsav - hozzáadásával meggyorsíthatjuk, a (XIII) általános képletű köztitermék izolálása nélkül, vagy annak elválasztása után. A C. reakcióvázlat szerinti eljárásban egy (X) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, bázis jelenlétében, majd a kapott (XII) általános képletű vegyületet (II-2) általános képletű vegyületté redukáljuk. A (X) általános képletű vegyületet a (XI) általános képletű vegyülettel ugyanolyan oldószerben reagáltathatjuk, mint amelyet a fenti B. reakcióvázlat szerinti eljárásban használunk, bázis — például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, trietil-amin — jelenlétében, közel 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. A (XII) általános képletű vegyület redukálására előnyösen egy fémet és savat - például vas/ecetsavat, vas/hidrogén-kloridot, cink/ecetsavat, ón/ , hidrogén-kloridot — használunk. A fenti reakcióban is (XIII) általános képletű vegyület keletkezik köztitermékként, ezért a gyűrűzárási reakciót a B. reakcióvázlattal kapcsolatban ismertetett módon gyorsíthatjuk meg. Ha a fenti A —C. reakcióvázlatok szerinti eljárásokban optikailag aktív (VI), (IX) és (XI) általános képletű kiindulási vegyületeket használunk, optikailag aktív (II) általános képletű vegyületeket kapunk. Az abszolút konfiguráció inverziója következik be a (VII) általános képletű vegyület (II —1) általános képletű vegyületté való gyűrűzárási reakciója (A. reakcióvázlat szerinti eljárás) és a (VIII) általános képletű vegyületet (IX) általános képletű vegyület (IX) általános képletű vegyülettel való, (II —2) általános képletű vegyületet eredményező reakciója (B. reakcióvázlat szerinti eljárás) során. A (XI) álta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
