198699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazin- és benztiazin-ecetsav származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198699 B 2 -aminnal - sóvá alakítjuk, majd frakcionáltan kristályosítjuk, végül megfelelő savval - például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy kénsawal - semlegesítve szabad savvá alakítjuk. Az (la) általános képlett! vegyülelek optikai rezolválásál úgy is elvégezhetjük, hogy az (la) általános képletű vegyúletet egy optikailag aktív alkohollal - például metil-lakláttal, etil-laktáttal, 1-fenil-etil-alkohollal, metanollal - észterré alakítjuk, a diasztereomer-észtereket álkrislályosítással vagy kromatográfiásan elválasztjuk, majd az egyes diasztereomer észtereket hidrolizálva az (la) általános képletű vegyületek tükörképi izomerjeivé alakítjuk. Az (la) általános képletű vegyületek kondenzálását az optikailag aktív alkohollal például oldószerben — így diklór-metánban, kloroformban, etil-acetátban, dimelilformamidban — végezhetjük, kondenzálószer — például diciklohexil-karbodiimid — alkalmazásával, 4-(dimelil-amino)-piridin jelenlétében, 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten. Az (IA) általános képletű diasztereomer-észter (la) általános képletű optikailag aktív vegyületlé való hidrolizálását ugyanolyan körülmények között végezhetjük, mint amelyeket az (Ib) általános képletű vegyületek hidrolízisével kapcsolatban később említünk. Az aldóz-reduktáz-gátló aktivitás szempontjából az (S)-izomerek előnyösebbek, mint az (R)-izomerek. Az (1) általános képletű vegyületek és sóik új vegyületek, és erősen gátolják emlősök — például egér, patkány, nyúl, kutya, macska, marha, ember — aldóz-reduktáz enzimjét. Az aldóz-reduktáz — mint tudjuk — például a glükózt szorbittá redukálja, ezáltal fokozza a szorbit felhalmozódását a szövetekben, például véredényekben, idegekben vagy szemlencsében, ezáltal cukorbetegek esetén különféle komplikációkat okoz. Az (1) általános képletű vegyületek és sóik nemcsak in vitro gátolják erősen a fenti enzimet, hanem kémiailag is stabilak, jól felszívódnak az emésztőrendszeren keresztül, és szöveti megoszlásuk is jó. Ezért az (I) általános képletű vegyületek és sóik igen erősen gátolják a szorbit felhalmozódását a strcptozocinnal cukorbeteggé tett patkányok szöveteiben, orális adagolás esetén. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik vérlemezke-aggregációl gátló hatással is rendelkeznek. Feltételezhető, hogy a cukorbetegeknél gyakori fokozott vérlemezke-aggregáció az egyik oka a diabetikus hajszálérhántalmaknak, például a recchártya-bántalomnak és a vesebajnak, Ezért az (I) általános képletű vegyületek és sóik várhatóan használhatók a fokozott vériemezke-aggregáció kezelésére is, a fenti szövődmények megelőzése céljából Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik toxieitása csekély, akut vagy krónikus adagolás esetén, így gyógyszerkészítmények hatóanyagaként diabetikus szövődmények — például hályog, rccchártya-bántalom, vcsebaj, neurózis stb. — kezelésére és megelőzésére használhatók a humán gyógyászat területén. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig elfogadható sóikat gyógyszerként alkalmazva orálisan és parenterálisan is adagolhatjuk, például por, granula, tabletta, kapszula vagy injekció formájában. A fenti készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot gyógyászatiig elfogadható hordozó-, segéd- vagy hígítóanyagokkal összekeverjük. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatiig elfogadható sóikat szemcsepp vagy szemkenőcs formájában is alkalmazhatjuk hályog kezelésére. A dózis a hatóanyagtól, az alkalmazás módjától, a tünetektől, a beteg korától és testtömegétől stb. függően változik, felnőtt cukorbeteg páciens orális kezelésére például a napi dózis közel 50 — 1500 mg lehet, amelyet előnyösen 1—3 adagra osztunk szét. Szemcsepp esetén a közel 0,001 - 1% hatóanyagot tartalmazó készítményt vagy szuszpenziót célszerűen naponta 3 — 5 alkalommal adagoljuk, alkalmanként egy—több dózisban. Szemkenőcs esetén a közel 0,001 - 1% hatóanyag szokásos szemkenőcs-bázisba való keverésével előállított készítményt naponta 1—4 alkalommal adjuk a betegnek, a tünetektől függően. Az (la) általános képletű vegyületeket és sóikat az (lb) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő. A fenti hidrolízist előnyösen oldószerben játszatjuk le, lúg - például kálum-hidroxid vagy nátrium-hidroxid — jelenlétében. Az oldószer például alkohol, így metanol, etanol, propanol, 2-propanol vagy meloxi-etanoi; éter, így dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxietán; és a fenti oldószerek vízzel alkotott elegyei lehetnek. A hidrolízist rendszerint 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen közel 10 — 60 cC-on játszatjuk le, és az alkalmazott lúg menynyisége közel 1—5 mól, előnyösen közel 1,1 — 3 mól, 1 mól (lb) általános képletű vegyülethez viszonyítva. Az ismert 2-es helyzetben szubsztituálatlan, vagy egyenes szénláncú alkilcsoporttal 5 7ubsztituált 3,4-dihidro-3-lioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecelsav-észterek esetén melléktermékként jelentős mennyiségben keletkezik a 2-oxof zármazék is, mivel az észter hidrolízisével egyidejűleg a 2-tioxo-csoport is hidrolizálódik. Ezért ezen vegyületek esetén a hozam alacsony és a tisztítás nehéz. Ugyanakkor az X helyén oxigénatomot tartalmazó (íb) általános képletű vegyületek ellenállók a fenti mellékreakcióval szemben, a 2-es helyzetű szubsztituens a-elágazó szerkezete következtében, így az új vegyületeket szolgáltató eljárás előnye nemcsak az, hogy az t,la) általános képletű termék jó hozammal képződik, hanem az (la) általános képletű termék tisztítása is könnyű. így például kristályos terméket kapunk, akár úgy járunk el, hogy a reakcióelcgyet koncentráljuk, majd vízzel hígítjuk és hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, akár megfelelő oldószerrel — például etil-acetáttal- extraháljuk a savanyítás után, majd az extraktumot koncentráljuk. A kristályos terméket átkristályosítással vagy kívánt esetben kromatográfiás eljárással továbbisztíthatjuk. Az X helyén kénatomot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek kémiailag szintén stabilak, így hasonló módon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
