198699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazin- és benztiazin-ecetsav származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198699 B 2 A találmány tárgya eljárás tiolaktám-N-ecetsav-származékok és hatóanyagként e vegyületekct tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új kondenzált tioIaktám-N-ecetsav-származékok kiváló aldóz-reduktáz-gátló és a vérlemezke-aggregációt gátló aktivitással rendelkeznek, fenti hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként cukorbetegséggel járó betegségek, például diabetikus hályog, recehártya-betegség, vesebaj, a neurózis kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. A 40264/86. számú japán szabadalmi leírásból ismert, hogy különféle 3-tioxo-l,4-benzoxazin-4- -ecetsav-származékok és 3-tioxo-l,4-benzotiazin-4-ecelsav-származékok aldóz-reduktáz-gátló aktivitással rendelkeznek, és a cukorbetegségnek tulajdonítható betegségek — például hályog, diabetikus vesebaj — kezelésére alkalmazhatók, azonban a fenti szabadalmi leírásban konkrétan ismertetett vegyületek csak gyengén gátolják a szorbit felhalmozódását cukorbeteg állatoknak orálisan adagolva, és így gyógyszerként való gyakorlati alkalmazhatóságuk nem kielégítő. A fenti ismert vegyülelekre és hasonló szerkezetű vegyületekre irányuló vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy bizonyos, a 40264/86. számú japán szabadalmi leírásban nem ismertetett vegyületek erősen gátolják in vivo a szorbit felhalmozódását, és vérlemezke-aggregációt gátló aktivitással is rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövidszénláncú alkil- alkoxi-, 3 — 7 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport, R3jelenlése hidrogénatom vagy metilcsoport, R4 jelentése karboxilcsoport vagy adott esetben rövidszénláncú karbalkoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanollal észterezett karboxilcsoport, és X jelentése oxigén- vagy kénatom — és sóik előállítására vonatkozik. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R3 és X jelentése a tárgyi körben megadott és R5 jelentése az R4 jelentésére megadott módon észterezett karboxilcsoport - előállítására egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R3 és X jelentése a tárgyi körben megadott — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben Y1 jelentése halogénatom, és R5 jelentése az R4 jelentésére megadott módon észterczelt karboxilcsoport reagáltatunk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R‘, R3, R5 és X jelentése a fenti — tionálószerrel rcagáltatjuk, majd kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott (Ib) általános képletű vcgyülelet hidrolizálunk, majd kívánt esetben a savat újraészterezzük. A találmány tárgya továbbá eljárás a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatig elfogadható sóját tartalmazó, cukorbetegséggel járó betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására olymódon, hogy a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A fenti képletekben az Rl jelentésére megadott rövidszénláncú alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 — 6 szénatomot tartalmazó csoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil , butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, hexil- és Í7ohexil-csoportot jelent. A rövidszénláncú alkoxiesoport 1 — 6 szénatomos csoportot jelöl, amelyet úgy kapunk, hogy a fenti alkilcsoporthoz egy oxigénatomot kapcsolunk. Az R1 jelentésére megadott cikloalkilcsoport 3 — 7 szénatomos csoportot — például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoportot jelenthet. Az R1 jelentésére megadott halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent. Az R‘a benzolgyűrűhöz tetszőleges helyzetben kapcsolódhat, előnyös a 6-os, 7-es és 8-as helyzetű kapcsolódás. Közelebbről, ha R1 jelentése alkil- vagy cikloalkilcsoport, ez legelőnyösebben 8-as helyzetben kapcsolódhat. Az (I) általános képletű vegyületek közül az 1,4-benzoxazin-származékok — ahol X jelentése oxigénatom — előnyösebbek, mint az 1,4-benzotiazin-származékok — ahol X jelentése kénatom. Az R4 és Rs jelentésére megadott észterezett karboxilcsoport például 2 — 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport — így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-csoport — lehet. Az Y1 jelentésére megadott halogénatom a (111) általános képletben klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Az (la) általános képletű vegyületek sói, különösen gyógyászatiig elfogadható sói például alkálifémsók — így kálium- vagy nátriumsók —, alkáliföldfémsók — így kalciumsók — vagy alumíniumsók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, így optikai izomerek vagy diasztereomerek formájában is létezhetnek. Az izomereket kívánt esetben tiszta formában is előállíthatjuk. A diasztereomer-párok rezolválását szokásos módszerek alkalmazásával, például frakcionált kristályosítással, vagy például szilikagélen való kromatografálassal végezhetjük el. A racemátok optikai rezolválását a tükörképi komponensekké szintén ismert eljárásokkal végezhetjük, például oly módon, hogy az (la) általános képletű vegyületet optikailag aktív bázissal — például kininnel, kinidinnel, cinkoinnal, cinkonidinnel, 1-fenil-etil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
