198698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazol származékok előállítására

1

HU 198698 B

múlva a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat. Ezután az elegyet

800,0 ml 3n sósav, 400,0 g jég és 400 ml diklór-metán elegyébe öntjük keverés közben. A szerves fázist elválasztjuk, és 2n nátrium-hidroxiddal (2* 200 ml), sós vízzel (100 ml) mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban be, (73*%>) Iviiuvswv KUliUUR. UU>. v,

■ H-NMR (CDCU) í: 8,03 (d, 2H, aromás); 7,65-7,69 (m, 1H, aromás); 7,12-7,48 ((m, 7H,

1H NH

aromás); 7,04 (d, 2H, aromás); 5,77-5,79 (m, - j - ); 4,41 (d, 2H. J = 6,0Hz, -CH,-); 2,39 (s, 3H.-CH3); tömegspektrum m/z= 347 (M + l). C lépes: N-(4-Nitro-benzil)-4’-metil-bifen-2--il-karbőnsavimtd-klorid ' 20,78 g (0,060 mól) B lépésben kapott terméket három részletben hozzáadunk 12,49 g (0,066 mól) foszfor-pentaklorid 200 ml szén-tetrakloriddal készült, jeges vízzel hűtött oldatához, keverés közben. Az elegyet 30 nercig 0 °C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és továbbkeverjük 16 óra hosszat. Ezután

D lépés: l-(4-Nitro-benzil)-5-(4’-metil-bifen-2-il)-tetrazol

3,67 g (0,75 mól) lítium-azidot kis részletekben hozzáadunk 2Í3 g C lépés szerinti termék 200 ml dimetil-formamiddal készült, jeges fürdőn hűtött oldatához. Az elegy hőmérsékletét 16 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és 100 ml etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 19,5 g sötétszínű maradékot kapunk, amelyet szilikagelen kloroformmal kromatografálunk, majd metanolból átkristályosítunk. így 5,37 g (24,1%) terméket kapunk, op.:

95,0-%,0 °C. ’H-NMR (CDCI3) í: 7,98-8 02 (m, 2H, aromás); 7,55 — 7,70 (m, 2H, aromás); 737-7,49 (m, 2H, aromás); 6,99-7,10 (m, 2H, aromás); 4,87 (d, J = 8,7Hz, aromás); 4,88 (s, 2H, -CH2-); 2,33 (s, 3H, -CH3); tömegspektrum m/z = 372 (M + 1).

E lépés: 5-J2-(4’-Metil-bifen-2-il)]-tetrazol

1,00 g (2,80 mmól) D lépés szerinti termék,

150,0 ml etanol és 5,0 mg W6 Raney-nikkel elegyét 2 óra hosszat, szobahőmérsékleten 50 psi nyomáson hidrogénezzük egy .Parr-rázatóban. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és 100 ml dimetil-éter között, megosztjuk, és a szerves fázist 50 ml 1 n sósavval, 5üml sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd maradékot toluolból átkristályosítjuk, így 0,19 g (28,7%) terméket kapunk, op.: 154—155 #C. v

tH-NMR (CDCU) 6: 11,5 (br, s, 1H, NH);

8,02 (d, 1H, aromás); 7,38-7,61 (m, 3H, aro10

15

20

25

30

35

40

45

.50

55

60

65

más): 7,16 (d, 2H, J-8,0Hz, aromás); 7,04 (d, 2H, J “8,0H^); 2,35 (s, 3H, -CH3); tömegspektrum m/z- 237 (M + 1).

3. példa

Az 1. példa termékének előállítása a b) eljárással

A lépés: 2-(béta-ciano-etil-amino-karbonil)-4’-metil-bifenil

50,00 g (0,236 mól) 4’-metil-bifeniI-2-karboasav 87,5 ml (1,20 mól) tionil-klorid és 500 ml kloroform elegyét 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-kloridot és az oldószert vákuumban lepároljukt és a maradékot 300 ml toluolban szuszpendáljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot tnégegyszer szuszpendáljuk toluolban a tionil-klona-nyomok eltávolítása céljából. A kapott savkloridot 100 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, a keverés közben, lassan, 5 egyenlő részletben, 236,0 ml (0,236 mól) l,0n nátrium-hidroxid öt egyenlő részletével felváltva hozzáadjuk 30,3 g (0,236 mól) béta-amino-propionitril-fumarát 23o,0 ml (0,236 mól) l,0n nátnum-hidroxiddal készült oldatához, 0 °C-on. A reakcióelegyet lassan hagy-I'uk szobahőmérsékletre melegedni. 24 óra múlva tozzáadunk 500 ml vizet és a vizes elegyet 3 - 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd nyersterméket metil-ciklohexán és butil-klorid elegyéból átkristályosítjuk, így 53,5a fehér szilárd terméket kapunk, op.: 102,5—103,5 °C; NMR (200MH2 • CDCU) 6: 7,68 (d, 1H, J * 7Hz); 7,56-7,19 (m, 7H): 5,65 (bm, 1H);

3,43 (d, t, 2H); 2,39 (t,2H, J - 7Hz).

Elemanalízis a Ci7Hi6N20 képletre: számított: C: 77,25; H: 6,10; N: 10,60%,

talált: C: 77,42; H: 6,40. N: 10,68%.

B lépés: N-(béta-ciano-etil)-4’-metil-bifeniI-2-il-amidrazon

33,48 g (0,127 mól) 2-(béta-ciano-etil-amino-karbonit)-4’-metil-bifenil és 29,01 g (0.139 mól) foszfor-pentaklorid elegyét kerek lombikba helyezzük, amelyet egy kalcium-ldoriddal töltött csapon keresztül vákuumszivattyúra kapcsolunk, A lombikot óvatosan melegítjük, amíg a szilárd anyag megolvad. A melegítést megszakításokkal 15 -20 percig végezzük.

A kapott nyers imid-kloridot 100 ml vízmentes dioxánnal vesszük feL és cseppenként hozzáadjuk 20,1 ml (0.634 mól) hidrazin 200 ml vízmentes dioxánnal készült elegyéhez keverés közben. Az elegyet 24 óra hosszat keverjük, ezután a hidrazin feleslegét és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 300 ml vizet, és a vizes elegyet háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton 1 megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat 30 - 50 ml hexán és etil-acetát 1:1 térfogataránvú elegyével kezeljük, a kapott szilárd csapadékot leszűrjük, megszárítjuk, így 16,14 g világos narancsszínű terméket kapunk, op.: