198695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív benzimidazol, benzoxazol és benztiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

198.695

A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű új vegyületek előállítására, amelyekben

Re jelentése -(CHjjyRx általános képletű csoport, amelyben y jelentése 0,1 vagy 2,

Rx jelentése (11), (III) vagy (IV) általános képletű csoport vagy egy tetraihidrokinoíinil-csoport, mely

2-szeresen 1—4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve,

R9 és Rio azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, vagy 3—6 szénatomos dkloalkilcsoport, vagy

R; és Rio a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt piperidino- vagy morfolinogyűrűt képez,

A jelentése piridinil- vagy pirimidinilcsoport, amely a molekula többi részéhez egy gyűrűbeli szénatomon keresztül kapcsolódik,

Rí \ Ra és R3 jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatom, halogénatom, 1—6 szénatomos alkoxi-,

1—4 szénatomos áltól- vagy aminocsoport, vagy Rí, Rj és R3 közül egy szomszédos szubsztituens-pár a kapcsolódó szénatomokkal együtt 6-tagú telítetlen karbodklusos gyűrűt is képezhet,

R«, R7 és Rg jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése }Ó, ^S. ha Rx jelentése (11), (111)

vagy (IV) általános képletű csoport, továbbá =NH csoportot is jelenthet, ha Rx (III) vagy (IV) általános képletű csoport.

A találmány szerint az (1) általános képletű vegyü-Táblázat

leteket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (VI) általános képletű vegyületet - amelyben R1.R3.R3, 5 X és Re jelentése a fenti - szelektíven oxidálunk.

Az oxidádót a reakdó körülményei között közömbös oldószerben, például etil-acetátban, diklór-metánban, kloroformban vagy ezek elegy ében hajtjuk végre, előnyösen szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten, például -20° és *10 °C között. Alkalmas 10 oxidálószerként persavakat, például n-klór-perbenzoesavat vagy terc-butil-hidroperoxidot használunk megfelelő katalizátor, például vanadil-acetil-acetonát jelenlétében.

A (VI) általános képletű vegyületek ismertek, vagy .. c ismert szokványos eljárásokkal állíthatók elő.

0 A találmány szerinti új vegyületek a gyomorsavelválasztás gátlására használhatók például az Am. J. Physiol. 243/6, G505-510 (1982) közleményben leírt próbákban és embernél.

20 Vizsgálati adatok

A találmány szerinti vegyületek hasznosságának alátámasztására az alábbi, nyúl gasztrikus mirigy vizsgálatot (Rabbit Grastric Gland Test) végeztük. A tesztek kiértékelésének és lefolytatásának módját a 25 következő irodalmi hely tartalmazza: Berglindh T, Obrink K. J. 1976., Acta Physiol. Scand 96 150-159.

A fenti irodalmi hely szerint végzett vizsgálatok eredményét a következő táblázat tartalmazza:

(I) általános képletű vegyületben Példa EDS0

helyettesítők jelentése száma (/rM)

R1 r2 R3 R4 X Rc

H

H

H

H

=NH 1

[0 1

2,5

H

5-íde

6-Me

H

=NH 1

ín 2d)

4,0

H

H

H

H

=NH 1

[3} 2e)

2,6

H

5-OMe

H

H

=NH 1

J1) 2g)

5,0

H

H

H

H

=NH 1

[2) 6

4,5

Vizsgálati módszer

Izolált nyúl gasztrikus-mirigyet a Berglindh at al,

Acta physiol. Scand. 1976. 96. 150-159 irodalmi 45 hely szerint preparáltunk. Ez a módszer magában foglalja a nyúl-gyomomak a gasztrikus artériákon keresztül végzett vaszkuláris perfúzióját, az elszeparált gyomor nyálkahártya ollóval való összevágását és összegyűjtését és kollagenális emésztését 37 °-on cn 60-90 perdg. A mirigyeket ezután összegyűjtjük és nylonízöveten át leszűrjük, a durva darabkák eltávolítására. A mirigyeket ezután 37 °-on nátrium-kloridot (132,4 mmól) kálium-kloridot (5,4 mmól), nátrium-dihidrogén-foszfátot (5,0 mmól), magnézium-szulfátot (1,2 mmól), kálium-kloridot (1,0 55

mmól), glükózt (10 mmól) és 1 mg/ml nyúl-albumint tartalmazó közegben, pH= 7,4 értéken inkubáltuk.

Sav;kiválasztás mérése

Az izolált mirigy preparátum sav-kiválasztását úgy 60

állapítottuk meg, hogy a mirigyeknek a 1 4 C-jelzett aminopirin felvételét mértük, a Berghindh et al, Acta physiol. Scand. 1976. 97 401—414. irodalmi helyen leírt módszerrel. Az aminopirin akkumulálás a mirigyekben jelzi a mirigyeken belüli gyomorsav kiválasztást. A standard közeg 10-6 mól l4C-aminopirint tartalmazott. Azinkubádós periódus után a mirigyeket szárítottuk, súlyukat lemértük és Soluene-350 kereskedelmi néven forgalmazott oldószerben oldottuk. A felülúszó mintáját és a mirigyekből vett mintát külön-külön számoltuk szkindlláziós számolóval. A 14 C-jelzett aminopirin akkumuládót a mirigyekben a Berglindh et al, Acta physiol. Scand. 1976. 97.403. irodalmi hely szerint számítottuk.

Vizsgálat értékelése

A mirigyeket 60 perdg inkubáltuk 5x1 O'5 mól hisztamin jelenlétében és tanulmányoztuk a vizsgált vegyületet. A vizsgált vegyületet szabad bázis formájában metanolban oldottuk. A metanol végső kon-