198695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív benzimidazol, benzoxazol és benztiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 centrádója az inkubádós közegben 1% volt, ami nem befolyásolta az aminopirin akkumulált mennyiségét. Mindegyik vizsgált vegyület esetében a vizsgált vegyület koncentrádója (mikromól-ban) 50%-os gátlást fejtett Id a mirigyek aminopirin akkumulálásában (ED50). Minél aktívabb a vizsgált vegyület, annál alacsonyabb koncentrádó szükséges az 50%-os gátlás eléréséhez. Az (I) általános képletű vegyület antipódjai optikailag aktívak és ismert, szokásos eljárásokkal optikai izomerjeire bontható szét. A találmány további ismertetésére szolgálnak a következő példák. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa N, N- Di metil -2 -(1 H-benzi midazol -2 -il •$ zulfinil • -metil)-benzolamin a) N,N-Dimetil-2-(lH-benzimidazol-2-il-tio-metil)-benzolamin 2-DimetU-amino-benzil-klorid-hidrokloridot (8,18 g) vízmentes dimetil-formamidban (100 ml) oldunk, az oldatot 2-merkapto -benziinldazollal (5,4 g) és vízmentes kálium-karbonáttal (11,0 g) kezeljük, és a kapott keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyct vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot toluolból átkristályosítva 5,68 g krémszínű szilárd anyagot kapunk. A terméket „flash” kromatográfiával tisztítjuk, diklór-metán/ /etil-acetát (9:1) eluenst használva 158—160 °-on olvadó színtelen szilárd anyagot kapunk. b) N,N-Dimetil-2-(l H-benzimidazol-2-U)-szulfinil-metil )-benzolamin A fenti a) művelet termékét (1,0 g) diklór-metár.ban (30 ml) oldjuk, lehűtjük 0 °C-ra és néhány perc alatt, részletekben 98% m-klór-perbenzoesavat (0,67 g) adunk hozzá. A reakdóelegyet fél óráig keverjük, vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot „flash” kromatográfiával tisztítjuk diklór-metán/etil-acetát (7:3) eluenst használva. 0,6 g színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 120-121 °. 2. példa Az 1. példa eljárását alkalmazva és megfelelő kiindulóanyagokat használva a következő vegyületeket állítjuk elő: a) 2-(4-Metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil-metil-szulfinil)-benzoxazol, olvadáspont 103-105 °, b) 2-(4-Metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil-metil-szulfinil)-benzotiazol, olvadáspont 142-142,5°, c) 5-Klór-2-(2-piridinil-metil-szulfinil)-benzoxazol, olvadáspont: 91 - 93°. d) N,N-Dimetil-2-(5,6-dimetil-l H-2-benzimidazolíl-szulfinil-metil)-benzolamin, olvadáspont 141—142°. e) 2-(l H-2-Benámidazolil-szulfinil-metil)-N,N,4- -trimetil-benzolamin, olvadáspont 133-134 °. f) 2-[2-(l -Piperidil)-fenil-metil-szulfinil)-l H-benzimidazol, olvadáspont 160-161 °. g) 2-[2-(5-Metoxi-l H-benzi midazolil>szulfinil -met-il]-N,N-di metil-benzolamin. Bemzés C, 7 Hj 9 N3 02 S . 1 /7 CH2 O, -re: talált: C: 60,36, H: 5,81, N: 11,81, S: 9,69%, számított: C: 60,30, H: 5,65, N: 12,30, S: 9,38%. Olvadáspont: 51—54°. h) 2-(2-Benzotiazolil-szulfinil-metil)-N,N-dimetil-benzolamin, olvadáspont 72—73 °. i) 2-(5,6-Dimetoxi-l H-2-benzimidazolil-szulfinil-metil^N.N-dimetil-benzolamin, olvadáspont 142— —144 . j) 5-(lH-2-Benzimidazolil-szulfinil-metil)-N,N,2-trimetil4-pirimidinamin, olvadáspont 189-190,5 °. k) 2-[2-(lH-2-Benzimidazolil-5zulfinil)-etil]-N-metil-benzolamin, olvadáspont 148-149,5°. l) N,N-Dimetil-2-(lH-2-nafto[2,3-d]imidazolil-szulfinil-metil)-benzolamin, olvadáspont 129 (bomlás). m) 2-[2-(l H-BenzimidazoLil)-szulfinil]-benzolamin, olvadáspont 202—203°, 160 °-on zsugorodik. n) 2-(l H-2-Benzimidazolil-szulfinü-metil)4-metoxi-N.N-dimetil-benzolaniin, olvadáspont 130-131 °. o) 2-(l H-2-Benzimidazolil-szuirinil-metil)-N-etil-N-propil-benzolanán. olvadáspont 160 °. p) 2-[4-(4-MorfolinU)-fenU-metil-szulfinil]-l H-benzimidazol, olvadáspont 74-76 °. q) 2-(5-AnúnoT H-2-benzimidazolil-szulfinil-metil}-N.N-dimetil-benzolamin, olvadáspont 156-157 ° (bomlás). 3. példa 2-(l ,2,3.4-Tetrahidro-l ,6-dimetil-kinolin-8-il-metil-szulfinil)-l H-benzi midazol a) 1,2,3,4-Tetrahidro-l ,6-dimetil-kinolin-8-karbaldehid 1,2,3,4-Tetrahidro-l ,6-dimetil-kinoLint (2,1 g, 10,3 millimól) vízmentes dimetil-formamidban (7 ml) oldunk és nitrogéngáz alatt, jeges fürdőben, keverés közben cseppenként foszforil-kloridot (1,17 ml, 1,982 g, 12,5 millimól) adunk hozzá. A reakdóelegyet gyorsan 120 °-ra melegítjük, majd 2 órán át 80 -on tartjuk. A keveréket lehűtjük, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk (3x). Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk (3x), szárítjuk (nátrium-szulfát) és bepároljuk. Az alcímben megnevezett vegyületet kapjuk 960 mg sárga olaj alakjában (49%). m/z 189 (móltömeg= alapcsúcs), 172. 160, 144, 132,117,105,91. 1H-NMR (CDC13): delta 10,06-nál aldehid. A kiindulóanyagot a következők szerint állítjuk elő: 1,2,3,4-Tetrahidro-l ,6-dimetil-kinolin i) 1,2,3,4-Tetrahidro-6-metil-kinolin 6-Metil-kinolint (5,16 g, 36 mmól) és piridin/borán komplexet 13,2 ml, 144 mmól) ecetsavban (75 ml) keverünk szobahőmérsékleten 18 óra hosszat. Azelegyet hígított, vizes sósav-oldattal (30 ml) kezeljük keverés közben, majd bázikussá tesszük (40%-os nátrium-hidroxiddal majd nátrium-hidrogén-karbonáttal, pH= 8 értékig) és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. Így barnás olajat kapunk, melyet ,flash’’-kromato-198.695 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
