198689. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag tiszta S-(-)-1-propil- 2',6'-pipekol-oxilidid-hidroklorid monohidrát és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 Találmányunk új, optikailag tiszta vegyület előállítására, valamint gyógyszerkészítmények gyártásánál történő felhasználására vonatkozik. Uj ( (S)-(-)-l -propil-2’,6 ’-pipekoloxilidid-hidroklorid hatóanyagtartalmű helyi érzéstelenítőt ismertetnek a 85/00599 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben. Az új vegyület hatásideje meglepően hosszú a racemáthoz és amegfelelő (R)-(+)-enantiomerhez viszonyítva. A 85/00599 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint azonban olyan termék keletkezik, amely körülbelül 10% (R)-(+)-enantiomert tartalmaz. Ez azt jelenti, hogy a termék fizikai-kémiai szempontból körülbelül 80% (S)-(-)-enantiomert tartalmaz, a fennmaradó 20% racém formájú. Ezen felül a kapott termék 2% vizet tartalmaz, ezért nem stabil. Egy mól kristályvíz 5,5% víztartalmat jelent. A termék változó víztartalma azt vonja maga után, hogy minden gyógyszer készítmény kiszerelésénél meg kell határozni a százalékos víztartalmat. Mivel a leghatékonyabb az (S)-(-)-enantiomer, kevesebb (R)-(+)-enantiomer tartalmú termék kívánatos. Találmányunk egyik célkitűzése olyan stabil formájú termék előállítása, amely nem változik szobahőmérsékleten és a szokásos páratartalom mellett. Találmányunk másik célkitűzése olyan termék előállítása, amely lényegében tiszta (S)-(-)-enantiomert tartalmaz. ’ Találmányunk az (S)-(-)-] -propil-2’,6 -pipekoloxilidid-hidroklorid-monohidrát előállítására vonatkozik. A szóbanforgó monohidrátot olyan különleges eljárással állítjuk elő, amely eredményeként az (SM-)-enantiomert igen nagy, >99,5% optikai tisztasággal kapjuk még akkor is, ha optikailag nagyon szennyezett készítményből indulunk ki. Ez a különleges eljárás találmányunk további részét képezi. Az így készített, (SH-> 1 -propil-2 ’ ,6 ’-pipekoloxiiidid-hidroklorid -monohidrát másik előnye, hogy nagyon stabil, és alig változik szobahőmérsékleten, 6,6 Pa nyomáson, exszikkátorban, kalcium-kloridon való szárítás után. A kristályvíz csak akkor távozik, amikor a vegyületet 75 °C- on, 16 órán át melegítjük (a többi feltétel megegyezik az előzőekkel). A vegyület egyéb változása nem következik be. A( találmányunk szerinti (l) képletű (S)-(-)-l-propil-2’,6 ’-pipekoloxiiidid-hidroklorid-monohidrát vegyületet úgy állítjuk elő, hogy feloldjuk az (SU-)-l-propü-1-2 ,6’-pipekoloxiiidid-hidroklorid vegyületet vízben, majd fonó acetont adunk hozzá. Az oldatot ezután, amilyen melegen csak lehet, leszűrjük, és hagyjuk kristályosodni. A készítésnél a kiindulási anyagot a tömegének megfelelő víz 2—3-szoros menynyiségében oldjuk, a hozzáadott aceton térfogata 5- 15-szöröse a viz térfogatának. Ha több vizet, pl. ai kiindulási vegyület tömegének megfelelő víz négyszer rését adjuk hozzá, az aceton térfogata 15—20-szorosa legyen a vfc térfogatának. Különösen előnyös a következő készítési eljárás: A kiindulási vegyületet a tömegének megfelelő mennyiségű vízzel melegítjük. Annyi fonó acetont adunk hozzá, amennyiben a vegyület teljesen feloldódik. Ezután annyi acetont adunk még az oldathoz, amennyi megfelel a hozzáadott víztérfogat tízszeresének, majd az oldatot leszűrjük, és hagyjuk kristályosodni. Fontos a vfc és az aceton aránya. Ha túl sok acetont adunk hozzá, a kapott termék kevésbé tiszta, és több átkristályosftás szükséges. Ha pedig az aceton mennyisége kevesebb, mint a hozzáadott vfc térfogatának tízszerese, a termelékenység csökken. A hozzáadott aceton meleg,, előnyösen forrásponti hőmérsékleten van (f.p. 56 n). A találmányunk szerinti eljárás során 45-56 °C hőmérsékletű acetont használunk. ^ Találmányunk ezen túlmenően vonatkozik: a hatóanyagként az új, tiszta vegyületet tartalmazó helyi érzéstelenítő hatású gyógyszerkészítmények előállítására. Gyógyszerkészítmények készítésénél az új hatóanyagot injektálásra alkalmas, folyékony hígítóanyagban oldjuk. Az alkalmazott készítmények vizes oldatok, amelyek a hidrokloridra számolva 1,25-15,0 mg/ml hatóanyagot tartalmaznak. Bizonyos esetekben a készítmény érszűkítőszert, azaz efinefrint is tartalmazhat az alapoldat koncentrációra számolva 2,0-20,0 Mg/ml mennyiségben. Az oldatokat izoozmotikus fiziológiai sóoldat formában készítjük megfelelő mennyiségű nátrium-klorid hozzáadásával. Etinefrin-tartalmú készítmények esetén az oldat metahidrogén-szulfltot is tartalmaz az efinefrin oxidáció elkerülésére. Az oldatok pH-ját az efinefrint nem tartalmazó készítményeknél 5,5-re, az efinefrint tartalmazó készítményeknél 3,6-ra állítjuk be. Találmányunkat részletesebben a következő példákkal mutatjuk be. Az 1. példa különösen előnyös találmányunk szerinti eljárás. ' 1. példa (S)-(-)-propil-2’,6’-pipekoxilidid-hidroklorid-monohidrát készítése: 82 g 10% (R)-(-)-enantiomert tartalmazó (S)-(-)-l-propil-2’,6-pipekoloxiiidid-hidroklorid vegyületet oldottunk 85 ml vízben, majd forráspontjára felmelegített acetonnai feltöltöttük 850 ml-re. Az oldatot leszűrtük, és hagytuk kristályosodni. Ez az első átkristályosftás 71,7 g terméket eredményezett. A második átkristályosítást úgy végeztük, hogy feloldottuk a kapott terméket 72 ml vízben, majd annyi forró acetont adtunk hozzá, hogy térfogata 750 ml legyen. Az oldatot leszűrtük, és hagytuk kristályosodni. így 62,3 g (76% kihozatalú), optikailag tiszta (>99^5%), 5,4-5,6% vizet tartalmazó (S)-(-)-l-propil-2 ,6 -pipekoloxidld-hidroklorid-monoWdrát végterméket kaptunk, amelynek olvadáspontja 266-267 °C. 2. példa (SX-)-propil-2’,6-pipekolóxilidid-hidroklorid-monohidrát 2,64 mg Nátrium-klorid 8,53 mg Nátrium-hidroxid 5,50 mg Injektálásra alkalmas vfc 1,00 jnl klorid-vfc (1:1:1) vegyületet feloldottunk 1 ml steril vfcben. 8,53 mg nátrium-kloridot adtunk az oldathoz, és beállítottuk a pH-ját 5,5-re nátrium-hidroxiddal. 3. példa (S0-(-)-l -propil-pipekoloxiUdid-hidroklorid-monohidrát 5,29 mg Epinefrin-hidrogén-tartarát 10,00 fig Nátrium-klorid 7,89 mg Sósav a pH érték állításához 3,60-ra Injektálásra alkalmas vfc 1,00 ml A készítményt a 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. 198.689 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
