198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 dklobuten-1 -il)-metil]-l ,2,5,6-tetrahldro-plridin-3- -karbonsav-etil-észter 40 ml etanollal készült oldatát hozzácsepegtetjük 0,7 g (17 mmol) nátrium-bór-hidrid 80 ml etanol és 80 ml víz elegyével készült oldatához, és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk és diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson iedesztilláljuk. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, Ily módon a 3. példában leírt dsz-származék mellett viszkózus olaj formájában a transz-4-lüdroxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-inetil]-piperidin-3-karbonsav-etil-észterhez jutunk, vékonyréteg-kromatográfiás Rj-értéke: 0,44 (futtató elegy: hexán és etanol 4 : 1 arányú elegye). 5. példa 4 g (12,5 mmol) clsz-4-hidroxi-l-[(5-metoxi-benzodklobuten -1 -il)-metil ]-piperidin-3 -karbonsav-e til-észter-hldroklorid, 1,7 g (14 mmol) 4-dimetil-amlno-plridin és 3,5 ml (25 mmol) trietil-amin 100 ml diklór-metánnal készült elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,1 ml (14 _ mmól) metánszulfonsav-kloridot. Az elegyet a reakdó teljes lejátszódásáig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztiUáljuk, a maradékhoz hozzáadjuk 4 g kálium-hidroxid 50 ml etanollal készült oldatát, és az egész elegyet félórán át keverjük. Ezután diklór-metánnal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves részt leválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, majd etanolos sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, és ez utóbbit etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Ily módon l-[(5-metoxl-benzociklobuten-l -il>metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-pirfdin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk, op.; 204,5-205,5 °C. 6. példa Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 26,5 g (70 mmol)N-[2-(5-metoxI-benzoxiklobuten-l-ü)-etil]-imino-di(3-propionsav)-dietil-észterből és 4,4 g (91 mmol) nátrium-hidridből (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) kiindulva, és oldószerként 250 ml toluolt használva 4-hidroxi-l-[2-(5-metoxi-benzodklobuten-1 -ü)-etil]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, illetve 1 -[2-(5-metoxi-benzociklobuten-1 -U)-etÜ ]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 148- 150 “C. A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: 5 g (29 mmol) 2-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-acetonitril 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten, lassan hozzácsepegtetünk 4,3 ml (43 mmol) 10 mólos, tetrahidrofurános borán/dimetil-szulfld-oldatot. A reakdóelegyet félórán át forraljuk, majd hatékony hűtés közben 30 ml 6 normál sósavat adunk hozzá. Ezután további félórán át forraljuk, majd lehűtjük, 4 normál nátrium-hidroxid-oldattal pH = 10-re lúgos ltjuk, és di klór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük» nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, üy módon viszkózus olaj formájában 2-(5-metoxl-benzociklobuten-l 41)-etll-amint kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,1 (futtató elegy: toluol, etanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 90 : 20 :1 arányú elegye). 12 g (68 mmól) 2-(5-metoxi-benzociklobuten-141)-etil-aminból és 22 ml (200 mmol) akrilsav-etil-észterből kiindulva viszkózus olaj formájában N-[2-(5-metoxi-benzociklobuteon-141)-etil]-imino-di(3-propionsav>dietil-észtert kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,24 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 8 : 2 arányú elegye). > 7. példa A 3. példában leírttal analóg módon eljárva, és 3,7 g (10 mmol) 4-hidroxi-l-[2-(5-metoxi-benzodklobuten-1 -ll)-etil ]-1,2,5,6-te trahidro-plridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot 100 ml etanolban, 400 mg platina- oxid jelenlétében, 4 . 10 5 Pa hidrogén-túlnyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezve dsz-4- -hidroxl-1 -[2-(5-metoxl-benzodklobuten-l -il)-etll]-piperidin-3-karbonsav-etü-észter-hldrokloridot kapunk, op.: 144 °C. 8. példa A 4. példában leírttal analóg módon eljárva, és 3,3 g (10 mmol) 4-hidroxi-l-[2-(5-metoxl-benzoclklobuten-1 -U)-etil ]-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etil-észtert 80 ml 50%-os, vizes etanolban 0,2 g (5 mmol) nátrium-bór-hidriddel reagáltatva viszkózus olaj formájában transz-4-hidroxl-l-[2-(5-metoxi-benzociklobu te n-141 )<tll]-piperidin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke: 0,4 (futtató elegy: hexán és etanol 8 : 2 arányú elegye). 9. példa Az 5. példában leírttal analóg módon eljárva, és 8 g (24 mmol) dsz-4-hidroxi-l-[2-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il>etil]-plperidin-3-karbonsav-etil-észtert, 3,2 g (26 mmol) 4-dlmetil-amino-píridint és 6,65 ml (48 mmol) trietil-amint 200 ml diklór-metánban 2 ml (27 mmol) metánszulfonsav-kloriddal és végül kálium-hldroxiddal reagáltatva l-[2-(5-metoxi-benzociklobuten-1 -il)-etil ]-1,2,5,6-tetrahidro-píridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrotdoridot kapunk, op.: 150,5-152,3 °C 10. példa Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 18,6 g (53 mmol) N-[2-(5-metoxi-benzocildobuten-l-il>etil]-imino-di(3-propionsav)-metil-észterből és 3 3 g (69 mmol) nátrium-hidridből (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) kiindulva, és oldószerként 350 ml toluolt használva 4-hidroxl-l-[2-(t-metoxi-benzodklobuten-141>etil]-l,2,5,6-tetrahldro-plridln-3-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot, illetve l-[2--(5-metoxl-benzociklobuten-141>etil]-4-oxo-PlPeri(fin-3-karbonsav-metil-észter-hidroldoridot kapunk, op.: 157-158,5 °C. A kiindulási anyagot, az N-[2-(5-metoxi-benzodklobuten-Wl)-etil]4mino-di(3-propionsav)-dimetíl-észtert (vékonyréteg-kromatográfiás Rí-értéke: 0,64 futtató elegy: hexán és etil-acetát 73 arányú elegye) például az 1. példában leírttal analóg módon, 14 g (77 mmol) 2-(5-metoxi-benzodklobuten-l-il)-etilamint 150 ml metanolban 1 ml (230 mmól) akrilsavmetll-észterret reagáltatva állíthatjuk elő. 198.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
