198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 1 11. példa 3.5 g (10 mmol) 4-hidroxl-l-[(5-metoxi-benzodklőbuten-l-il)-metil]-l,2,5,6-tetrahidro-plridin-3- -karbonsav-etil-ész ter-hidroklorfd, 50 ml dioxán és 50 ml 25%-os, vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyét bombacsöben 48 órán át 80 °C hőmérsékleten kévéjük. Utána az elegyet kloroformmal kirázzuk, a szerves részeket vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, majd sósavval sósavas sóvá alakítjuk, és metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 4-amino-1 -[(5-metoxi-benzocildobuten-1 -il)-metll]-l ,2,5,6 -tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etll-észter-hidroldoridot, illetve l-[(5-metoxi-benzociklobuten-141)-metil]-4-imino-plperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 184-184,5 °C. 12. példa 2,42 g (10 mmol) metánszulfonsav-(5-metoxi-benzoclklobuten-141-metil)-észter, 1,7 g (10 mmól) 4-pipeddon-3-karbonsav-etil-észter és 1,38 g (10 mmól) kálium-karbonát 50 ml etanollal készült elegyét 24 órán át forraljuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük a szűrletbó'l az oldószert vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az így kapott terméket etanolos sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, és etanolból kristályosítjuk, ily módon 4-hidroxi-l-[(5- -metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-eül-észter-hidrokloridot, illetve 1 -[2-(5-metoxi-benzociklobuten-l -ll>metil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 181-182 °C. ' A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: 5,0 g (30,5 mmól) (5-metoxi-benzociklobuten-l-il^-metanol 50 ml dildór-metánnal készült oldatához 0 C hőmérsékleten, keverés közben, a levegő nedvességének kizárásával hozzáadunk 6,1 ml (76 mmól) piridint és 3,6 ml (46 mmól) metánszulfonsav-kloridot. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 50 ml jeges vizet, és további félórán át keverjük. Ezután a szerves részt leválasztjuk, 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal, utána 2 normál sósavval, majd vízzel kimossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Öy módon viszkózus olaj formájában metánszulfonsav-{5-metoxi-benzociklobuten-l-il-metil)-észtert kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás R(-érté ke: 0,4 (futtató elegy: toluol és etil-acetát 9 :1 arányú elegye). 1 13. példa 4.5 g (20 mmól) l-bróm-2-(indán-141)-etánt feloldunk 20 ml toluolban, és az oldatot szobahőmérsékleten hozzáadjuk 4,9 g (20 mmol) guvakolin-hidrobromid (],2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metil-észter-hidrobromid) és 5,7 g (44 mmol) N,N-diizopropil-N-etil-amin 15 ml dimetÜ-formamiddal készült oldatához. Ezután az elegyet 12 órán át nitrogén atmoszférában, 45 °C hőmérsékleten kevetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A maradékot 2 normál sósavval megsavanyítjuk, és a vizes oldatot dietil-éterrel kirázzuk. A savas vizes részt telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosftjuk és dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket leválasztjuk, telített nátrium-klorld-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ily módon l-[2-(lndán-l-il)-etil]-l,2,5,6-tetraiiídro-piridin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk. • 14. példa A 13. példa szerint előállított nyers bázishoz dietil-éteres sósav-oldatot adunk, és a kapott sósavas sót izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 1 -[2-(indán-l41)-etllj-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 195-197 °C. 15. példa 5,13 g (20 mmol) metánszulfonsav-(5-metoxi-indán-l-il-metil)-észtert feloldunk 20 ml toluolban, és az oldatot hozzáadjuk 4, 9 g (22 mmol) guvakolin-hidrobromid és 5,65 g (44 mmol) N,N-diizopropil-N-etil-amin 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. Utána a reakclóelegyet 24 órán át nitrogén atmoszférában, 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 2 normál sósavban, a savas oldatot dietil-éterrel kirázzuk, és a dietil-éteres részt leválasztjuk. A savas vizes oldatot telített nátrium-hldrogén-karbonát-oldattal meglúgosftjuk és dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 19.1 arányú elegyét használjuk. A kapott termékről az oldószert ledesztilláljuk, és az így kapott l-[(6-metoxi-indán-l-il)-metil]-l,2,5-6-tetrahidro-piridín-3-karbonsav-metiI-észtert feloldjuk dietil-éterben, és az oldathoz oxálsavat adunk. A kivált oxalátot Izopropanol és víz elegyéből, majd dletil-éterből átkristályosítjuk. Ily módon l-[(6-metoxi-indán-I-ü)-metil]-I,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbonsav-metil-észter-oxalátot kapunk, op.: 184-186 °C. A fenti termék előállításához szükséges kiindulási anyagokat például a következőképpen állítjuk elő: 30,9 g (0,15 mól) 6-metoxí-índán-l-karbonsav-metil-észtert feloldunk 600 ml dietil-éterben, és az oldatot 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 8,5 g (0,22 mól)lítium-alumínium-hidrid 300 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához ennek során az elegy felforr. A reakclóelegyet 15 órán át forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtve hozzáadunk először 8,5 nil vizet, majd 8,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, és végül 25 ml vizet. ’ Az így kapott, fehérszínű, pelyhes, szilárd anyagot tartalmazó szuszpenziót szűrjük, a szilárd részeket dietil-éterrel kétszer kiforraljuk, és újra kiszűrjük. A szerves részeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott-maradék, egy színtelen, viszkózus olaj, a nyers 6-metgxi-lndán-l-metanol. 5,7 g (32 mmól) nyers 6-metoxi-indán-1 -metanolt feloldunk 50 ml diklór-metánban, és hozzáadjuk 4,3 g (38 mmol) metánszulfonsav-klorld 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet jeges fürdőben +5 °C hőmérsékletre hűtjük, és 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,9 g (38 mmol) trietil-amin 10 ml diklór-198.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
