198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 (IVa) általános képletű, ahol R'i jelentése oxocsoport, vegyületet valamely bázissal, és különösen egy alkálifém-(rövidszénlancú)aIkanoIátjával, mint például nátrium-metiláttal vagy nátrium-etiláttal kezelünk. Ennek hatására a (IVa) általános képletű vegyület gyűrűzárás útján (I) általános képletű vegyületté alakul, ahol az (I) általános képletben Ra jelentése hidroxicsoport és a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az R! és R2 csoportot hordozó szénatomok között egyszeres kötés van jelen. A (IVa) általános képletű vegyületeket például oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Ila) áltaános képletű, ahol Xi jelentése reakcióképes, észteresltett hidroxicsoport, reakcióképes benzocikloalkenil(idén)-alkanol-észtert egy fIVb) átalános képletű 0-aminosav-származékkal reagáltatunk, majd az így kapott (IVc) általános képletű 3-amino-propionsav-származékot akroleinnel vagy egy - adott esetben funkcionálisan átalakított — (IVd) általános képletű, ahol Yi jelentése reakcióképes, észteresltett hidroxicsoport, és R'j jelentése oxocsoport, aldehiddel reagáltatjuk. A c) eljárás egy további előnyös kivitelezési módja szerint valamely (IV) általános képletű, ahol Yi és R1 jelentése 1 4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vegyületet gyűrűzárás útján a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az Rt és Ra csoportot hordozó szénatomok között kettőskötés van, és R2 jelentése hidroxicsoport, vagy pedig az (I) általános képletű vegyület megfelelő, olyan tautomerjévé, ahol R'2 jelentése oxocsoport. ' Az előző bekezdésben említett (IV) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása céljából kiindulhatunk például a (IVe) általános képletű vegyületekből vagy ezek sóiból (amelyeket például a megfelelő nitrilek redukciója útján állíthatunk elő), és ezeket a (IVf) általános képletű vegyületeknek legalább 2 mólnyi mennyiségével reagált at hatjuk. '* Az olyan (IVe) átalános képletű vegyületeket, ahol Rj jelentése (Ib) általános képletű csoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy. valamely (IVg) általános képletű, ahol Xj jelentése • reakcióképes, észteresített hidroxicsoport, vegyületet egy alkálifém-aziddal a megfelelő (IVh) általános képletű vegyületté, vagy pedig egy alkálifem-daniddal a megfelelő (IV1) általános képletű vegyületté alakítunk, és az így kapott terméket a (IVe) általános képletű ahol R3 jelentése R-CH2- illetve R-CH2CH2 általános képletű csoport, aminná redukáljuk, például lítium-alumfnium-hidriddel, vagy pedig a (IVi) általános képletű köztitermékek esetében Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel, vagy pedig borán/dimetil-szulfld-reagenssel. • Az olyan (IVe) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése (la) általános képletű csoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely megfelelő (IVj) általános képletű karbonsavat először tionil-kloriddal, majd a kapott terméket egy alkálifém-aziddal reagáltatva (IVk) általános képletű, megfelelő vegyületet állítunk elő, és ez utóbbit, például tri-fluor-ecetsav kezelés, majd egy alkálifém-hidroxiddal való reakció útján a megfelelő (IVe) általános képletű, ahol R3 jelentése az R csoportra megadott, aminná bontjuk le. d) eljárás A d) eljárás szerinti C-acilezést különösen valamely, az a) eljárás ismertetése során említett bázis jelenlétében végezhetjük. ’ A (Ha) általános képletű vegyületeket az a) eljárásban ismertetett N-helyettesítéssel analóg módon, valamely, fent említett bázis jelenlétében az (Ve) általános képletű vegy ületekkel reagáltatva az (Va) általános képletű kiindulási vegy Öletekhez jutunk. ’ e) eljárás Az X4 helyén szereplő halogénatom például szolvollzis útján, tehát valamely R2H általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával való reakció útján az Rj csoporttá alakítható át. A halogénatom például klór-, bróm- vagy jódatom. A szolvolizist a szokásos, önmagában ismert módon végezzük, például valamely bázis jelenlétében, például egy aikálifém-hidroxid vagy alkálifóldfém-hidroxid, mint nátrium-hidroxid vagy kálium-hldroxid, vagy egy tercier nitrogén-bázis, péládul egy tri(rövidszénláncú)alkil-amin, mint trietil-amin, vagy egy heteroaromás nitrogén-bázis, mint piridin, vagy egy kvatemer ammónium-hidroxid-származék, péládul benzil-trimetil-ammónium-hidroxid jelenlétében végezzük, vagy pedig oly módon, hogy„az R2H általános képletű vegyületet annak egy R2®M® általános képletű, ahol M® jelentése egy alkálifémkation, például nátriumion, fémsója formájában alkalmazzuk. A reakciót előnyösen valamely oldószer vagy hígítószer jelenlétében, pél dául az R2 H általános képletű reagens fölöslege jelenlétében, és/vagy valamely, e vegyülettel elegyíthető semleges oldószerbe, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben például körülbelül 0 és 120 °C közötti hőmérsékleten és/vagy semleges gáz, például nitrogén atmoszférában végezzük. A (VI) általános képletű kiindulási anyagok és ezek sói előállítása céljából például a (Ha) általános képletű vegyületekből indulunk ld, és ezeket valamely a fentiekben említett bázis jelenlétében a megfelelő (Vlc) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. f) eljárás Az A® anion lehet például valamely erős protontartalmú savból leszármaztatható anion, például egy halogenidion, mint például klorid-, bromid- vagy jodidion, vagy.pedig egy szulfonátion, példáid egy adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkánszulfonátion. vagy benzolszulfonátion, mint például metánszulfonát-, etánszulfonát-, p-bróm-benzolszulfonátvagy p-toluolszulfonátion. ' A fölösleges kettőskötések redukcióját valamely alkalmas redukálószerrel végezhetjük, például valamely 198.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
