198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 hidrogénező katalizátor jelenlétében hldrogénezéssel, vagy Tüdridlont átadó reagensekkel, vagy egy fémből és egy proton-lehasító szerből álló, fémtartalmú redukáló rendszerrel végzett redukcióval. ’ Hidrogénező katalizátorként például a periódusos rendszer VIII. alcsoportjának elemei vagy ezek származékai jöhetnek számításba, Ilyenek például a palládium, platina, platína-oxid, ruténium, ródium, trisz-(trifenil-foszfln)-ródium(I)-halogenld, mint például trisz(trifenil-foszfln)-ródium(I)-kIorid, vagy Raney-nikkel, e katalizátorok adott esetben valamely hordozóhoz, például aktívszénhez, egy alkálifém-karbonáthoz vagy -szulfáthoz, vagy pedig szilikagélhez kötött állapotban is lehetnek. Hidridiont átadó reagensek például az alkalmas könnyűfém-hidridek és különösen az alkálifém-alumínium-hidridek és az alkálifém-bór-hidridek, ilyenek például a lítium-alumínium-hidrid, litium-trictil-bór-hidrid, nátrium-bór-hidrid, nátrium-xiano-bór-hidrid, továbbá az ón-hidridek, mint például a trietil-ón-hidrid és a tributil-ón-hidrid, valamint a diborán. Egy fémtartalmú redukáló rendszerben szereplő fém lehet például valamely nem-nemes fém, például egy alkálifém vagy alkáliföldfém, mint például lítium, nátrium, kálium, magnézium vagy kalcium, vagy pedig egy átmeneti fém, mint például cink, ón, vas vagy titán, míg proton-leadó szerként például a fentiekben említett típusú, protontartalmú savak, mint például a sósav és ecetsav, a rövidszénláncú alkanolok, mint például az etanol, és/vagy aminok, illetve ammónia jöhet számításba. Ilyen redukáló rendszerek például a nátrium/ammónia, cink/sósav, dnkjecetsav és a cink/etanol rendszer. A (VII) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ha) általános képletű, ahol X, jélentése megegyezik A jelentésével, vegyületet egy (Vila) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk. A (lib), (III) és (Illa) általános képletű kiindulási anyagokban az R2 helyén szereplő hidroxicsoport lehet éteresített formában, illetve az R2 helyén szereplő hidroxi- vagy aminocsoport lehet átmenetileg védett formában is. ■ ■ Egy védett hidroxicsoport lehet például szilil-oxi-csoport, például tri-(rövidszénláncú)alkil-szilil-oxi-csoport, mint például trimetil-szilil-oxi-csoport, de lehet 3 fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxicsoport, mint például tritil-oxi-csoport is. Egy védett aminocsoport lehet például szilil-amino-csoport, például tri(rövidszánláncú)alkil-szilil-amino-csoport, mint például trimetil-szilil-amino-csoport, de lehet egy, két vagy három fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-amlno-csoport, mint például benzll-amino-, difenil-metil-amino- vagy tritil-amino-csoport Is. Az átmenetileg megvédett csoportokat a szokásos, önmagában ismert módszerekkel tehetjük ismét szabaddá, vagyis önmagában ismert módszerekkel hasítjuk le az átmenetileg alkalmazott védőcsoportokat, például szolvolizis, mint enyhe körülmények között végzett hidrolízis útján, például semleges vagy enyhén savas körülmények között végzett vizes kezeléssel, például híg, vizes ásványi vagy karbonsavak, például híg sósav vagy ecetsav alkalmazásával. ’ A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket a találmány szerinti eljárással vagy más módszerekkel állíthatunk elő, átalakíthatjuk más, ugyancsak a jelen találmány körébe tartozó (I) általános képletű vegy ületekké. így például az R) Helyén szereplő 1 4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például valamely bázíkus vagy savas hidrolizálószer jelenlétében, péládul egy alkálifém-hldroxid vagy alkálifém-karbonát, mint például nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát, vagy pedig valamely ásványi sav, mint például sósav vagy kénsav jelenlétében hldrolizálhatjuk karboxilcsoporttá. Az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport jelentésű R, csoportokat továbbá átészteresítés útján, például valamely savas vagy bázikus szolvolizálószer, például egy ásványi sav, mint például kénsav, illetve egy megfelelő alkálifém-alkoholát vagy egy alkálifém-hidroxid jelenlétében valamely megfelelő 1-4 szénatomos alkohollal végzett kezeléssel egy másik észteresített 14 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttá, vagy ammóniával reagáltatva karbamoilcsoporttá alakíthatjuk át. Az R2 helyén adott esetben jelenlévő hidroxicsoportot egy rövidszánlánú alkánkarbonsav-anhidriddel vagy -halogenlddel vagy rövidszánláncú alkánszulfonsav-kloriddal kezelve rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoporttá rövidszénláncú alkánszulfonil-oxi-csoporttá alakíthatjuk. -Ha a találmány szerint előállított vegy Lilétekben az R, és R2 helyettesítőt hordozó szénatomok között kettős kötés van, akkor e kettős kötést valamely redukálószer segítségével, például az f) eljárásban megadott módon, és különösen nátríum-bór-lüdriddel vagy katalitikus hidrogénezés útján egyszeres kötéssé hidrogénezhetjük. Továbbá egy (l) általános képletű vegyületet, amelyben a szaggatott vonal kettőskötést jelent az R, és R2 csoportot hordozó szénatomok között és R2 jelentése hidrogénatom, egy R2-H általános képletű vegyület addiciójával - amelyben R2 jelentése a-fenil-(l-4 szénatomos)-aIkoxl-csoport - egy megfelelő találmány szerinti piperidin-vegyületté (R2 = a-fenil-(1 -4 szénatomosj-alkoxi-csoport) alakíthatunk át. Az addiciót különösen egy megfelelő bázis jelenlétében, pl. az a) eljárással kapcsolatban részletezett módon hatjuk végre. A találmány szerinti olyan vegyületeket viszont, ahol a szaggatott vonal egyszeres kötést jelent az Rt és R2 csoportot hordozó szénatomok között, például egy R2-H általános képletű vegy ület, alvói R2 jelentése hidroxi-, 2-5 szénatomos alkanoil-oxl- vagy 1-4 szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoport, kihasítása útján, önmagában ismert módon a találmány szerinti, megfelelő tetrahidropiridin-származékokká, ahol R2 jelentése hidrogénatom, alakíthatjuk. E célból valamely, az R2 helyén szereplő a lehasításra kevésbé alkalmas kilépő csoportot, például hidroxicsoportot előzőleg, például közvetlenül a reakcióelegyben (in situ) a lehasításra alkalmasabb kilépő R2 csoporttá, például' 1 -4 szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoporttá vagy halogénatommá, mint klór-, bróm- vagy jódatommá alakíthatunk. & Idhasftást különösen valamely alkalmas bázis, például az a) eljárásban ismertetett típusú bázis jelenlétében végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek tauto-198.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
