198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A® jelentése valamely savból leszármaztatható anion, és ■ R"2 jelentése hidrogénatom, továbbá 1 -4 szénatomot alkoxi-csoport, a fölösleges kettős kötéseket egyszeres kötésekké redukáljuk, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben valamely, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik, ugyancsak (1) általános képletű vegyületté, vagy valamely a találmány szerinti eljárássalelőállított cisz/transz izomerkeveréket a tiszta összetevőkre választunk szét, és/vagy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű szabad vegyületet sójává alakítjuk vagy valmely, a találmány szerint eljárással előállított sót egy másik; találmány szerint sóvá alakítunk. ’ A fentiekben és a továbbiakban leírt reakciókat úgy hajtjuk végre, például általában egy alkalmas oldószer vagy hígítószer, vagy ilyenek keverékei jelenlétében, vagy pedig ezek nélkül, ahol szükség szerint hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett, például körülbelül -10 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti, és előnyösen körülbelül 20 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, és szükség esetén a reakciót zárt edényben, nyomás alatt, semleges gázatmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között végezzük. A bázikus csoportokat tartalmazó kiindulási anyagok péládul savaddiciós sóik, péládul a fentiekben említett savakkal képzett sóik formájában fordulhatnak elő, míg a savas csoportokat tartalmazó kiindulási vegyületek bázisokkal, például a fentiekben említett típusú bázisokkal sókat képezhetnek. Továbbá, a kiindulási vegyületek tautomerek formájában is lehetnek, különösen a (Hb) általános képletű, ahol R2 jelentése hidroxicsoport, vegyületek, mimellett a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az Rí és R2 csoportot hordozó szénatomok között egy kettős kötés van. a) eljárás Az Xj helyén szereplő reakdóképes, észteresített hidroxilcsoport lehet különösen valamely erős szervetlen savval vagy szerves szulfonsawal észteresített hidroxilcsoport, például halogénatom, mint például klóratom, brómatom vagy jódatom, szulfonil-oxi-csoport, mint például hidroxi-szulfonil-oxi-csoport, halogén-szulfonil-oxi-csoport, mint például fluor-szulfonil-oxi-csoport, adott esetben például halogénatommal, helyettesített rövidszénláncű alkánszulfonil-oxo-csoport, mint például metánszulfonil-oxi-csoport vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport, dkloalkánszulfonil-oxl-csoport, mint például dklohexánszulfonil-oxi-csoport, vagy pedig adott esetben például rövidszénláncű alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonil-oxl-csoport, mint például p-bróm-fenilszulfonil-oxi-csoport vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport. A reakdót különösen valamely kondenzálószer, mint például valamely alkalmas bázis jelenlétében végezzük. Bázisként megemlítjük például az alkálifémek hidroxidjait, -hidridjeit, -amidjait, -alkoholátjait, -karbonátjait, .-trifenU-metilidijeit, di(rövidszénláncú)alkil-amidjait, -amino-(rövidszénláncű)alkil-amidjait és a (rövidszánlánc á)alkÜ-szilil-amidjait, továbbá a naftil-aminokat, rövidszénláncű alkil-aminokat, a bázikus heterodklusokat, ammónium-hidroxid-származékokat, valamint a karbociklusos aminokat, Ilyen bázisok például a nátrium-hidroxid, nátrium-hidrid, nátrium-amid, nátrium-etilát, kálium-tercier-butilát, kálium-karbonát lítium-trifenil-metilid, lítium-diizopropil-amid, káíium-3-(amino-propil)-amid, kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid, dimetil-amino-naftalin, dietil-amin, trietil-amin, piridin, benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, l,5-diazabidklo[4,3,0]non-5- -én (DEN), továbbá az l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DEU). A (Ila) általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek. Az olyan új (Ha) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése (Ib) általános képletű csoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely megfelelő w-R-alkán-karbonsavat diboránnal, vagy pedig valamely co-R-alkán-karbonsav-észtert lítium-alumínium-hidriddel a megfelelő (Ila) általános képletű, ahol X| jelentése hidroxilcsoport, alkohollá redukáljuk, és szükség esetén az alkoholos hidroxilcsoportot pélául metánszulfonsav-klorid alkalmazásával reakdóképes, észteresített hidroxilcsoporttá alakítjuk. A (llb) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy önmagában ismert módszerekkel előállíthatok. b) eljárás Az X2 csoportot például szolvilizis útján alakíthatjuk át Rí csoporttá. A szolvolizist elvégezhetjük például vízzel és/vagy a kívánt 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportnak megfelelő rövidszénláncű alanolokkal. A szolvolizist kiváltó, megfelelő szerekkel való kezelést adott esetben valamely sav vagy bázis jelenlétében végezzük. Savakként például szervetlen vagy szerves, protontartalmú savak, mint például ásványi savak, például a kénsav vagy hidrogén-halogenidek, mint a sósav, továbbá a szulfonsavak, például a rövidszénláncű alkánszulfonsavak, például a metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav, valamint a karbonsavak, például rövidszénláncű alkánkarbonsavak, mint például az ecetsav jöhet számításba, míg bázisként alkalmazhatjuk például az a) eljárás ismertetése során említett bázisokat, és különösen a nátrium-hidroxldot és a kálium-hidroxidot. A szolvolizis során a danocsoportot például valamely alkalmas rövidszénláncű alkanollal végzett alkoholizis útján 1 -4 szénatomso alkoxi-karbonilcsoporttá alakítjuk. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat az a) eljárásban leírt módszerrel analóg módon, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ha) általános képletű vegyületet valamely fent említett bázis jelenlétében egy (Illa) általános képletű vegyülettel vagy ennek tautomerjével és/vagy sójával reagáltatunk. c) eljárás A gyűrűzárást például a Dieckmann-reakdóval analóg módon, és különösen valamely, az a) eljárás ismertetése során említett bázis jelenlétében, a reakdóelegy hidrolitikus körülmények között végzett feldolgozása útján hajthatjuk végre. ' Az eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint eljárhatunk például oly módon, hogy valamely 198.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
