198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 például a mono-, dl- és trletanol-amln, és a hidroxllcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített rövidszén láncú alkil-aminok például az N,N-dimetil-amino-etanol és az N.N-dietil-amino-etanol, és végül polihidroxi-(rövidszénlánú)alkil-aminként például glükóz-amin jöhet számításba. A találmány oltami körébe tartoznak továbbá a gyógyászatilag el nem fogadható sóik is, ugyanis ezeket például a jelen találmány szerinti szabad vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói elkülönítésére és tisztítására használhatjuk. A fentiekben és a továbbiakban a rövidszénláncú jelzővel illetett csoportokon és vegyületeken — amennyiben külön másképp nem adjuk meg — különösen olyan csoportokat és vegyületeket értünk, amelyek legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. ■ Egy 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet például metoxl-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-vagy tercier-butoxi-csoport. Egy 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szekunder-butíl-vagy tercier-butil-csoport. ' Az alk, helyén szereplő 1-4 szénatomos alkiléncsoport egy elsősorban 1-3 szénatomból álló szénlánccal köti össze e két gyűrűrendszert, és összesen 1—4 szénatomot, és elsősorban 2-3 szénatomot tartalmaz, és lehet például egyenes szénláncú, mint például metilén-, etilén-vagy 1,3-propilén-csoport, vagy pedig elágazó szénláncú, mint például 1,2-propilén-, 1,2- vagy l,2-(2-metil)-propilén-csoport vagy 1,2- vagy 1,3-butilén-csoport. ’ Az alk2 helyén szereplő, az w-helyzetű szénatomján keresztül kapcsolódó 2-4 szénatomos alkiUdéncsoport egy elsősorban 2-3 szénatomot tartalmazó szénlánccal köti össze a két gyűrűrendszert, és összesen 2—4, és elsősorban 2 vagy 3 szénatomot tartalmaz, és lehet például etil-2-ilidén- vagy propil-3-Uidéncsoport. A 2-5 szénatomos alkanoiloxi-csoport lehet például acetoxi-, propioniloxi-, butiriloxi-, izobutiriloxi- vagy pivaloiloxi-csoport. ■ Az 1 -4 szénatomos alkánszulfonilcsoport például metán-vagy .etánszulfonilcsoport. A halogénatom különösen legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom lehet, például fluor-, klór- vagy brómatom, de halogénatomként szerepelhet jódatom is. Az (I) általános képletű vegyületek, ezek tautomeijei és gyógyászatilag elfogadható sói például értékes farmakológíai, és különösen az emlékezőképességet javító hatásokat mutatnak. így például e vegyületek a Mondadori és Classen (Acta Neurol. Scand., 69, Suppl. 99, 125-129. f 1984/) által leírt kétkamrás paszszív menekülési vizsgálati modellben egereken már kürülbelül 0,1 mg/kg-os és e fölötti intraperitoneáUs (a hasüregbe beadott) és OTális (szájon át beadott) dózisokban csökkenti az agyi elektrosokk amnéziás (az emlékezőképességet rontó) hatását: • A találmány szerinti vegyületek ugyanakkor számottevő emlékezőképesség-javító hatást is mutatnak, e hatást a Mondadori és Waser (Psychopharmacol. 63, 297-300. /1979/) által leírt, lelépési passzív belül -,1 mg/kg-os és e fölötti intraperitoneáUs és orális dózisokban kimutathatjuk. Ennek megfelelően, az (I) általános képletű vegyületeket, ezek tautomerjeit és gyógyászatilag elfogadható sóikat gyógyszerekként, például az emlékezőképességet javító gyógyszerekként, péládul a memóriazavarok gyógyászati és megelőző kezelésére használhatjuk. így a találmány tárgya továbbá eljárás a gyógyszerkészítmények, és különösen emlékezőképesség-javító gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet, ennek valamely tautomerjét vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák: az ilyen gyógyszerekkel a memóriazavarokat kezelhetjük, Ennek megfelelően a találmány tárgyához tartozik e gyógyszerkészítmények hatóanyagainak üzemi méretű kikészítése is. A 11,447 sz. európai szabadalmi bejelentés 1-benzil-1,2,5,6-tetraliidro-piridin-3-karbonsavakat és ezek származékait ismerteti, amelyek a vérlemezkék összecsapódását gátló tulajsonságokat mutatnak. Továbbá: a 66,456 sz. európai szabadalmi bejelentésben helyettesített l-alkil-, 1-alkeníl- és l-aIkinil-piperidin-3-karbonsavakat és ezek megfelelő 1,2,5,6-tetrahidro-piridin vegyületcit írják le, amelyek alkalmasak a gamma-amino-vajsav (GABA) felvételének gátlására. Végül a 932, 487 sz, brit szabadalmi leírásban 1 -(diaril-hidroxi-alkil)-piperidin-karboxamidokat és ezek származékait ismertetik, amelyek egyebek között gyuUadásgátló hatással rendelkeznek. < A találmány tárgya különösen eljárás az (I) általános képletű, ahol R3 jelentése egy (la), (Ib) vagy (le) általános képletű csoport, ahol R jelentése helyettcsítetlen, vagy a benzolgyűrűn egyszeresen vagy kétszeresen hidroxilcsoporttal, 1 4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal és/vagy a benzo-részhez képest a-helyzetben 1 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzociklobuten-l-il-csoport, indan-l-ü-csoport, indan-2-il-cso-port, 1,2,3,4-tetraliidronaft-l-il-csoport vagy 1,2,3,4- -tetrahidro-naft-2-11-csoport, R’ jelentése helyettesítetlen vagy a benzolgyűrűn egyszeresen vagy kétszeresenhidroxi-, 1 4 szénatomos alkoxi-csoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített benzoxiklobuten-I -üidén-csoport, R( jelentése karboxilcsoport, 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, hidroxiesoport, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1 4 szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoport vagy aminocsoport, alk! jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely egy 1, 2 vagy 3 szénatomos szénlánccal köti össze' a két gyűr űrén dszert, és alkj jelentése az w-helyzetű szénatomján keresztül kapcsolódó 2 -4 szénatomos alkilidéncsoport, amely egy 2 vagy 3 szénatomos szénlánccal köti össze a két gyűrűrendszer, vegyületek, ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására, mimellett a szaggatott vonal arra mutat, hogy az R, és R2 csoportot hordozó szénatomokat egyszeres vagy különösen kettős kötés kapcsolhatja össze. A találmány tárgya különösen eljárás például az (I) általános képletű, ahol R3 jelentése (Ib) általános képletű csoport, ahol R jelentése 9 benzolgyűrűn egyszeresen vagy kétszeresen 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzodklobuten-l-il-csoport, és ■ alkt jelentése ■ 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely egy 1, 2 vagy 3 szénatomos szénlánccal köti 198.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
