198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 forrajuk. lehűlés után hozzácsepegte tjük 30,14 g (0,1 mól) l-[(5-metoxi-berizociklobuten-l-il)-metil]-1,2,5,6-tetrahjdro-pirídln-3-karbonsav-etil-észter 200 ml tetrabldrofuránnal készült oldatát, és az elegyet újra felmelcgítve 5 órán át forraljuk. Lehűlés után az oldószert ledesztilláljuk, ily módon olaj formájában a cisz- és transz-4-benziloxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-plperidin-3-karbonsav-etil-észter keverékéhez jutunk. 34. példa 10,24 g (25 mmól) 4-benziloxi-l-[(5-metoxi-benzociklubute n-1 -il)-me Ül ]-pipe ddin-3-karbonsav-e til-észtert (amely a cisz- és transz-vegyület keveréke) feloldunk 150 ml 95/6-os etanolban, az oldathoz hozzáadunk 2 g 10%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet egy Parr-készülékben 12 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Után a re a kei óele gyet diatomaföld segítségével szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 400 g szllikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 19 : 1 arányú elegyét használjuk. Ennek során először a transz-4-hidroxl-l-[(5-metoxi-benzodklobuteh-l-il)-metil j-piperidin-3-karbonsav-etil-észtert, majd utána a.cisz-4-lüdroxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-medI ]-piperidon-3-karbonsav-etll-észtert (sósavas só, op.: 156-160 °C) különítjük el. 35. példa 25,68 g (50 mmól) l-[(5-metoxi-benzocikIobuten-l-il)-metíl-4-etoxi-3-etoxi-karboniI-piridlnium-tozilát 250 ml 96%-os etanollal készült oldatához nitrogén atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten, félóra alatt hozzáadunk 3,3 g nátrium-bór-hldridet. Az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz hozzáadunk 70 ml vizet, és háromszor 100 ml dlklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 80 ml 5 normál sósav és 20 ml toluol elegyét adjuk, keverés és hűtés hatására a 4-hidroxi-l-[(5-metoxi-benzoclklobuten-141)-metil]-1,2,4,5-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hldroklorid, illetve az l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l- 41)-metil]4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid «kristályosodik, op.: 181 — 182 DC. A kiindulási anyagot péládul a következőképpen állíthatjuk elő: 31,84 g (0,1 mól) p-toluolsizulfonsav-(5-metoxl-benzociklobuten-l-il)-metil-észter 150 ml 95%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 19,52 g4-etoxi-nikotlnsav-etil-észtert, és az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk, ily módon világossárga színű, habos anyag formájában l-[(5-metoxi-benzocikobuten-l-il>metil)-3-eto)d-karbonil-4-etoxl-pIridinium-tozilátot kapunk. 36. példa 2,43 g (45 mmol) nátrium-metilát 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 12,78 g (40 mmol) 3-[N-f5-metoxi-benzociklobuten-141-metil)-N-(3-oxo-propil)-amino]-propionsav-etil-észter 100 ml dlmetíl-forinamiddal készült oldatát, és az elegyet 3 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 400 g szllikagélen kromatografáljuk, eluensként dlklór-metán és metanol 95 : 5 arányú elegyét használjuk. Ily módon először a transz-4-hidroxi-l-[(5-metoxi-benzodklobuten-l 41)-metíl]-piperidln-3-karbonsav-etil-észtert, majd tuána a cisz-4-hldroxi-1-[(5-metoxi-benzociklobuten-l 41)-metil]-piperidin-3-karbonsav-etil-észtert (sósavas só, op.: 156-160 °C) különítjük el. A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: 30,16 g (0,1 mól) 3-(5-metoxi-benzoxlklobuten-l-il-metil-amino)-propionsav-etil-észter-!údrokloridot 250 ml dioxánban 10,5 g (0,1 mól) trUtll-aminnal és 20 g (0,1 lo mól) 2-(2-bróm-etil)-l ,3-dioxolánnal 20 órán át 80 °C hőmérsékleten keverünk. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk dietil-éterben, és az oldatot jeges vízzel semlegesre mossuk. A dietil-éteres oldatot kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláliuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában 3- -[N-( 1,3-dioxalán-2-il)-N-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il-metll)-amlno]-propionsav-etil-észtert kapunk. 21,8 g (60 mmol) 3-[N<l ,3-dioxalán-241)-N-(5- -metoxl-benzociklobuten-141-metil)-amlno]-propionsav-etil-észter 300 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 200 g, J.M. Conia és munkatársai módszerével (Synthesis, 1978,63) 10%-os, vizes oxálsav-oldattal kezelt szilikagélt, és a szuszpenziót 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a szilikagélt kiszűrjük, a szűrletet 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 600 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként toluol és etil-acetát 19 :1 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában 3-[N-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il-metil)-N-(3-oxo-propil)-amino]-propionsav-etil-észtert kapunk. 37. példa 2 g (5,7 mmol) 4-hldroxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-14I)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridln-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid 80 ml diklór-metánnal készült elegyéhez -80 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában hozzáadunk 1,08 ml (11,3 mmol) bór-tribromidot, és az elegyet félórán át -80 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet keverés közben, 2 óra alatt fokozatosan 6 °C hőmérsékletre melegedni. Ezután óvatosan hozzáadunk 40 ml etanolt, és az oldószert vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml etanolban, és az oldószert ismét vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. A kapott maradékot ezután etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, ily módon 4-hidroxi-l-[(5-hidroxi-benzodklobuten-141)-metil]-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3- -karbonsav-etil-észter-hidrobromidot, illetve l-[(5- -hidroxi-benjpocikIobuten-141)-metíl]-4-oxo-piperidin-karbonsav-etil-észter-hldrobromidot kapunk, op.: 192-194°C. 38. példa Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 24 g (72 mmol) N-(berizodklobuten-l41-metil)-198.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
