198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 4mino-di(3-propionsav)-die til-ész térből és 4,7 g (94 mmol) nátrlum-hidridből (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) kiindulva, és oldószerként 650 ml toluolt használva állítjuk elő a 4-hidroxi-l-[(benzociklobuten- l-il)-metl]]-l,2,5,6-tetralúdro-piridin-3-karbonsav-e til-észter-lúdrokloridot, illetve az l-[(benzodklobuten-l-il)-inetil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-hldrokloridot, op.: 182-183 °C. A kiindulási anyagot, az N-[(benzociklobuten-l-il)-metü]-imino-di(3-propionsav)-dietil-észtert (sósavas só, op.: 87-89 °C) az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 15 g (114 mmol) benzociklobuten-1-il-metll-amint 200 ml etanolban 37 ml (340 mmol) akrilsav-etil-észterrel reagáltatva állíthatjuk elő. 39. példa Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 11 g (30 mmol) N-(t-metoxl-i-metil-benzocikiobuten-l-il-metil)-imino-di(3-propionsav)-dietil-észter-hidrokloridot 280 ml toluolban 1,9 g (39 mmol) nátrium-hidriddel (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) kezelve állítjuk elő a 4-hidroxi-[(5-metoxi-l-metil-benzociklobuten-l-ll)-metill-1,2,5,6-tetralüdro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, illetve az 1- - [(5-me to xi-1-m e til-b e n zociklob u te n -1-il)-me til ]-4- -oxo-plperidin-3-karbonsav-etil-észter-iiidroklondot, op.: 108 °C. Az N-(5-metoxi-l -metil-benzociklobuten-1 41-metil)-lmino-di(3 -pr opionsav)-die til-ész ter-hid roklorid ot (op.: 122-125 °C) az 1. példában leírttal analóg módon, 10 g (56 mmól) 5-metoxi-l-metil-benzocildobuten-l-il-metila-mint 100 ml etanolban 18 ml (169 mmól) akrilsav-etil-észterrel reagáltatva állíthatjuk elő. A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő; 5 g (29 mmol) 5-metoxi-l-metil-benzodklobuten-141-karbonsav-nitrilt feloldunk 50 ml etanolban, hozzáadunk 5 g (290 mmol) cseppfolyós ammóniát és 1 g Raney-nikkelt. A reakcióele gyet 1 órán át 90 °C hőmérsékleten 107 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána az elegyet lehűtjük, a katalizátort diatomaföld segítségével kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etanolban, sósavval sósavas sóvá alakítjuk, és dietil-éter hozzáadásával kristályosítjuk. Ily módon 5-metoxi-I-metiI-benzodklobuten-l-il-metil-ammónlum-kloridot kapunk, op.: 159-160°C. 40. példa A dsz-4-hidroxi-l -[(benzodklobuten-141)-metil]-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot (op.: 147—148 °C) a 3. példában leírttal analóg módon, úgy állítjuk elő, hogy 3,2 g (10 mmol) 4-hidroxi-l-[(benzodklobuten-l-il)-metíl]-l,2,5,6-tetrahidro-piricBn-3-karbonsav‘etil-észter-hjdrokloridot 100 ml etanolban 400 mg platina-oxid jelenlétében 4 . 105 Pa nyomáson hidrogénezünk. 41. példa Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 5,9 g (16 mmol) N-(benzociklobuten-l-il)-imlno-di(3-propionsav)-dietil-észtert toluolban 1 g nátrium-hidriddel (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) kezelve állítjuk elő a 4-hidroxi-l -(benzociklobuten-141)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-edl-észter--iiidrokloridot, illetve l-(benzociklobuten-l-il)-4-oxo-piperldin-3-karbonsav-etil-észter-hldrokloridot, op.: 208-209 °C. A kiindulási anyagot, az N-(benzociklobuten-l-il)-lmino-di(3-propionsav)-dietil-észtert (vékonyTéteg-kromatográílás R(-értéke 0,3 /futtató elegy: hexán és etil-acetát 4 : 1 arányit elegye/) az 1. példában leírttal analóg módon, ügy állíthatjuk elő, hogy 3,5 g (29 mmol) benzociklubuten-l-il-amint 100 ml etanolban 9.6 ml (88 mmól) akrilsav-etil-észtrrel reagáltatunk. 43. példa 2 g (5,6 mmol) cisz-4-hldroxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-141)-metil ]-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-lüdroklorid és 20 ml ecetsav-anhidrid 100 ml toluollal készült elegyét 18 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, 200 ml jeges vízre öntjük, és a vizes elegyet félórán át keverjük. Ezután 2 normál nátrium-hidroxld-oldattal pH = 10-re lúgosítjuk, és a toluolos részt leválasztjuk. A vizes részt diklórmetánnal kétszer kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket súlyára számított tízszeres mennyiségű sziiikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként dietil-étert használunk. A megtisztított terméket sósavas sóvá alakítjuk, és ez tuóbbit etanol és dlszetil-éter elegyéből kristályosítjuk. Ily módon dsz-4-acetiloxI-l-I(5-nietoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 202 203 °C. 43. példa Az 5. példában leírttal analóg módon eljárva, és 9 2 g (32 mmol) dsz-4-lüdroxi-l-[(benzociklobuten-l-il)-metíl]-píperidin-3-karbonsav-etiI-észter, 9 ml (64 mmol) trietil-amin és 4,3 g (35 mmol) 4-dimetil-amino-piridln 100 ml diklór-metánnal készült elegyét 2,7 ml (35 mmol) metánszulfonsav-kloriddal kezelve, majd a reakdóelegyhez szobahőmérsékleten 10 g kálium-hidroxid 140 ml etanollal kész tilt oldatát adva állítjuk elő az 1-[(benzodklobuten-141)-metll]-l,2,5,-6-tetrahidro-piridln-3-karbonsav-e til-ész ter-hidrokloridot, op.: 157-158 °C. 44. példa 3,8 g (13 mmol) transz-4-hidroxi-l-[(benzodkiobuten-l4i)-metil]-piperfdin-3-karbonsav-etil-észter, 3.6 ml (26 mmol) trietil-amln és 1,8 g (14 mmol) 4-dJmetll-amlno-piridln 100 ml diklór-metánnal készült elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,1 ml metánszulfonsav-kloridot, és az elegyet 3 órán át kevetjük. Ezután diklór-metánnal hígítjuk, vízzel háromszor kimossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A nyersterméket sziiikagélen kromatografálva tisztítjuk. A megtisztított terméket etanolos sósav-oldat segítségével sósavas sóvá alakítjuk, és dietil-éter hozzáadását kikristályosítjuk. ■ Ily módon transz-i-[(benzodklobuten-l-il)-metilj-4-metánszulfonlloxi-plperidin-3-karbonsav-e til-ész ter-hldrokloridot kapunk, op.: 145—146 °C. A kiindulási anyagot a 4. példában leírttal analóg módon, úgy állítjuk elő, hogy 8 g (28 mmol) 4-hidroxi-l-[(benzodklobuten-141)-metil]-l,2,5,6-tetrahidro-pírídin-3-karbonsav-e til-észtert 160 ml 50%-os, vizes etanolban 0,55 g (14 mmol) nátrium-bór-hidríddel kezelünk. 193.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
