198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 és az elegyet 15 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet csökkentett nyomáson körülbelül 30 ml térfogatra betöményitjük, és a betöményített oldatot 5 normál sósav és 20 ml toluol elegyére öntjük. Keverés és hűtés hatására a 4-hidroxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-141)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbonsav-etil-észter-hldroklorid, illetve l-[(5-metoxi-benzodklobuten-l-il)-metil]-4-oxo-pipelridin-3-karbonsav•etil-észter-hidroklorid kikristályosodik, op.: 181- 182 °C. A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: Az 1. példa szerinti eljárással 3,6 g (22 mmól) 5-metoxi-benzoxiklobuten-l-il-metil-amin és 2,4 ml (22 mmól) akrilsav-etil-észter 70 ml toluollal készített elegyéből szobahőmérsékleten 3-(5-metoxi-benzociklobuten-1 -il-metil-arnino)-propionsav-etil-észter-hidrokloiidot állítunk elő, amelynek olvadáspontja 129-130°C. 30,16 g (0,1 mól) 3-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il-metil-amino)-propionsav-etil-észtér 250 ml etanollal készült elegyéhez hozzáadunk 10,5 g (0,1 mól) trietil-amint, és 5,84 g (0,11 mól) akril-nitril és az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószer vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk dietÜ-éterben, és az oldatot jeges vízzel semlegesre mossuk. Ezután a dietil-éteres oldatot kálium-karbonáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sárgaszlnű olaj formájában 3- N-(2-ciano-etil)-N-[(5-metoxi-benzocíklobuten-l - -il)-metil]-amino-3 -propionsav-etil-észtert kapunk. 5,73 g nátrium-hidrid (körülbelül 55%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) 100 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához nitrogén atmoszférában hozzácsepegtetjük 13,07 g (41,3 mmol) 3-^N-(2-ciano-etil)-N-[(5-metoxl-benzociklobuten-í-il>metil]-amlno-J-propionsav-etil-észter 200 ml tetrahidrofurárnal készült oldatát, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 70 ml 2 normál kénsavat, ily módon sárgaszínű oldatot kapunk. Az oldathoz hozzáadunk 300 ml dietil-étert és 100 ml vizet, ennek hatására két réteg keletkezik. A vizes részt háromszor 100 ml dietÜ-éterrel kirázzuk, az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, csökkentett nyomáson körülbelül 100 ml térfogatra betöményitjük, és 80 ml 5 normál sósav és 20 ml toluol elegyére öntjük. Keverés és hűtés hatására a 4-hidroxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-nitril-hidroklorid, illetve az l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metü]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-nltril-hidroklorid kikristályosodik. 31. példa 10,2 g (0,04 mól) l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-fl)-metil]-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-nltrll 200 ml 96%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 4 ml tömény kénsavat és az elegyet 16 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet csökkentett nyomáson 50 ml térfogatra betöményitjük, a maradékot megosztjuk 200 ml diklór-metán és 100 ml víz között, és ezt az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A szerves részt leválasztjuk, és a vizes részt.még egyszer 100 ml dlklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 250 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, majd etanolos sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, és ez utóbbit etanol és dietíl-éter elegyéből kristályosítjuk. Ily módon l-[(5-metoxi-benzociklobuten-141)-metil]-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 204,5-205,5 °C. A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: 42,2 g (0,1 mai) metánszulfonsav-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il-metil)-észtert, 11,9 g (0,11 mól) l,2,5,6-tetralüdro-piridln-3-karbonsav'-nitrilt és 15 g N-etil-N,N-diizopropil-amint nitrogén atmoszférában feloldunk 250 nil dimetil-formamidban, és az elegyet 16 órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson körülbelül 100 ml térfogatra betöményitjük, hozzáadunk 300 ml vizet, és háromszor 150 ml diklór-metánnal ldrázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 500 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként toluol és etil-acetát 19:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában l-[(5-metoxi-benzociklobuten-1 -il)-nietil ]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridln-3- -karbonsav-nitrilt kapunk. ’ 32. példa 19,1 g (50 mmol) 4-bróm-l-[(5-metoxi-benzociklobu ten-1 -il)-me til j-piperidin-3-karbonsav-e til-észter (a dsz- és transz-vegyület keveréke) és 8,2 g (0,1 mól) vízmentes nátrium-acetát 100 ml ecetsavval készült oldatát 16 órán át forraljuk. Lehűtés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot megosztjuk dildór-metán és vizes nátrium-karbonát-oldat között, az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott, olajos anyagot, amely a dsz- és transz-4-acetoxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l 41)-metil]-piperidin-3-karbonsav-etil-észter keveréke, 600 g szilikagélen (Kieselgel 60, Merck) kromatografálva tisztítjuk,eluensként kloroform és metanol 98 :1 arányú elegyét használjuk. A kromatografálás során először a transz-izomert, majd utána a dszázomert különítjük el. Ez utóbbiból dietil-éteres sósav-oldattal sósavas sót készítünk, op.: 202- 203 °C. A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő: 150 ml 33%-os ecetsavas bróm-hidrogénsav-oldathoz keverés közben, részletekben hozzáadunk 30,14 g (0,1 mól) l-[(5-metoxi-benzdklobuten-d-il)-metil]-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etil-észtert. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk diklór-metán és vizes nátrium-karbonát-oldat között, a szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában a dsz- és transz-4-bróm-l-[(5-metoxi-benzodklobuten-l-il)-metil]-piperidin-3-karbonsav-etil-észter keverékéhez jutunk. 33. példa 4,8 g nátrium-hidrid (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) 100 ml vízmentes 11 g (0,1 mól) benzil-alkohol 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a gázfejlődés megszűnése után az elegyet fel-198.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 17
