198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 bol lehűlés során a 4-hidroxl-l-(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-n.iftil)-l,2l5i6-tetraf)idro-piddln-3-karbonsav-metíl-észter-liidroklorid, illetve 1-(7-metoxi-l,2,3-4-tetrahidro-2-naftil)-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-metil-észter-hidroklorid kikristályosodik, op.: 188-190 C (bomlik). A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: 4,43 g (25 mmol) 7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2- -naftíl-amin) 150 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 4,73 g (55 mmol) akrilsav-metil-észtert, és az elegyet 24 órán át forraljuk. Ezután további 4,73 g (55 mmol) akrilsav-metil-észtert adunk hozzá, és a reakdóelegyet további 48 órán át forraljuk. Lehűlés után az oldószert ledesztilláljuk, Ily módon vörösesszinű olaj formájában N-(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-imino-di(3-propÍonsav)-dimetÍl-észtert kapunk. • 27. példa 5,3 g (15 mmol) 4-hldroxl-l-(7-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metll-észter-hidroklorid 75 ml metanollal készült szuszpenziójához keverés közben, 0—5 °C hőmérsékleten, részletekben hozzáadunk 1,14 g (30 mmól) nátrium-bór-hidridet. Az elegyet 1 órán át 0 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztllláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és dlklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában a cisz- és transz-4- -hidroxi-1 -(7-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-piperidin-3-karbonsav-metil-észter keverékét kapjuk. Az iH-NMR spektrumot (300 MHz, CDC13) az 5. ábra mutatja be. 28. példa 4,15 g (13 mmol) 4-hisroxi-l-(-7-metoxi-l ,2,3,4- -tetrahidro-2-naftil)-piperidin-3-karbonsav-metü-észter (a cisz- és transz-vegyület keveréke) és 9,89 g (65 mmol) l,8-dlazabiciklo[5,4,0]undec-7Ín 90 ml toluollal készült oldatához keverés közben, 0-5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,78 g (15,5 mmol) metánszulfonsav-klorid 15 ml toluollal készült oldatát, Utána hagyjuk a reakdóelegyet szobahőmérsékletre melegedni, és további 18 órán át keverjük. Ezután jeges vizet adunk hozzá, és a szerves részt 2 normál sósavval kirázzuk. Az egyesített sósavas részeket tömény nátrlum-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és Ismét idrázzuk dlklór-metánnal. Az egyesített szerves részeket vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláHuk. Az ügy kapott nyersterméket 190 g 0,040-0,063 mm szemcseméretű szllikagélen kromatografáivá tisztítjuk, eluensként toluol és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárgaszinű olaj formájában l-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahldro-2-naftil)-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk, amelyet dietil-éter ét pentán elegyéből kristályosítunk, op.: 65-66 °C. A dietíl-éterben sósavval előállított sósavas sót aceton és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, op.: 210-212 °C (bomlik). 29. példa 7,7 g (26 mmol) metánszulfonsav-[2-(6-metoxi4ndán-1 -il)-etil]-észtert feloldunk 20 ml toluolban, és az oldatot szobahőmérsékleten hozzáadjuk 6,3 g (28,6 mmol) guvakolin-hidrobromid és 12,7 g (57 mmól) N-etll-N,N-diizopropil-amin 15 ml dimetll-formamlddal készült oldatához. Az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson, 40-50 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. ' A kapott maradékot feloldjuk 2 normál sósavban, az oldatot die til -éterrel kirázzuk, majd a savas vizes oldatot jeges hűtés közben nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A kapott elegyet dietil-éterrel kirázzuk, az éteres részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A kapott l-[2-(6-metoxi-indán-l-il)-etil]-l,2,5,6-tetrahidro-pirldln-3-karbonsav-metil-észtert 6 g sziükagélen kromatogra fáivá tisztítjuk, eluensként dklohexánt használunk. A terméket sárgaszínű olaj formájában kapjuk. A nyers bázist dietil-éteres sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, és ez utóbbit izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon l-[2-(6-metoxl-índán-1 -il)-etil ]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-34carbon|av-metil-észter-hldrokloridot kapunk, op.: 145-148 A kiindulási anyagokat például a következőképpen állítjuk elő -15,7 g (76 mmol) 6-metoxl4ndán-l 41-ecetsavat feloldunk ISO ml tetrahidrofuránban. Az oldatba keverés közben, 40-50 °C hőmérsékleten, nitrogénáram segítségével dlboránt vezetünk, amelyet úgy állítunk elő, hogy 4,3 g (114 mmol) nátrium-hidrid 60 ml dletilén-gÜkollal készült szuszpenziójához keverés közben, 40-60 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 21,6 g (152 mmol) bór-trifluorid-éterátot. A diborán-fejlesztés befejezése után (körülbelül 1 óra) a reakdóelegyet 8 órán át forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük, és lassan hozzáadunk 140 ml mólos nátrium-dihidrogén-foszfát-oldatot. 1 Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml 2 normái nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sárgaszínű, viszkózus olaj formájában nyers 2-{6-metoxi4ndán-l-il)-etanolt kapunk. 5,0 g (26,0 mmol) nyers 2-(6-metoxi-indán-l-il)-etanolt feloldunk 50 ml dlklór-metánban, és jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 3,6 g (31 mmól) metánszulfonsav-kloridot és 3,1 g (31 mmol) trietil-amint. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált trietíl-ammónium-klorfdot kiszűrjük, és a szűrletet jeges vízzel kirázzuk. A szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítíuk és az oldószert csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten ledesztllláljuk. Ily módon metánszulfonsav-[2-(6-metoxi4ndán-lil>etil]-észtert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. ’ • 30. példa 4,05 g (15 mmól) 4-hldroxl-l-[(5-metoxl-benzodklobuten-14l)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbonsav-nltril-hidroklorid 100 ml 95%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 1,5 ml tömény sósavat, 198.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
