198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 oldószert ledesztüláljuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában (7-metoxi-l ,2,3,4-tetrahldro-2-naftil)-metfl-azldof kapunk. 6,5] g (30 mmól) (7-metoxl-l,2,3,4-tetrahldro-2- -naftíl)-metil-azid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát félóra alatt, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,14 g (30 mmol) lítium-alumínium-hidrld 100 ml vízmentes dietil-éterrel készült, kevert szuszpenziójához. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,14 ml víz, utána 1,14 ml 15%-os nátrium-hldroxid-oldat és végül 3,4 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentem nyomáson ledesztllláljuk. Az így kapott olajos anyagot dietil-éterben oldjuk, és 2 normál sósavval Idrázzuk. Az egyesített sósavas részeket jeges hűtés közben tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában 7-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-naftU-metÜ-amlnt kapunk, a sósavas só op.-ja: 205-206 °C. 3,82 g (20 mmol) 7-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2- -naftíl-metü-amin 60 ml metanoüal készült oldatához hozzáadunk 3,78 g akrilsav-metil-észtert, és az elegyet 18 órán át 65 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon vörösesszínű olaj formájában N-[(7- -metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-metil]-imino-di(3- -propionsav)-dimetU-észtert kapunk. 24. példa 5,19 g (15 mmol) p-toluolszulfonsav-(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftíl-metíl)-észter 75 ml dimetü-formamiddal készült oldatához hozzáadunk előszár 3,66 g (16,5 mmol) l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3- -karbonsav-metü-észter-hldrobromidot (guvakolín-hidrobromidot), majd ezután 6,78 g (52,5 mmol) N-etíl-N,N-diízorpopU-amint. Az elegyet 18 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket vízzel mossuk, majd 2 normál sósavval kirázzuk. A sósavas részeket behűtve 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, diklór-metánnal kirázzuk, az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszorítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon világossárga színű olaj formájában l-[(7-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)i-metil]-l,2,5,6-tetrahidio-pÍridin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk. A sósavval die(il-éterben előállított sósavas sót aceton és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, op.: 161-165 °C. 25. példa 2,81 g diizopropÜ-amin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0—5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 17s4 ml hexános n-butil-lítium-oldatot. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd újra, -15 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 6,13 g (25 mmol) l-[(5-metoxl-benzoxiklobuten-l-il)-metÜ]-píperídin-4-on 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Negyedóra múlva a reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 3,05 g (28 mmol) trimetil-klór-szilán 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveri ük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon világossárga színű olaj formájában l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-4-trimetU-ezililoxi-l,2,5-6-tetrahidro-piridint kapunk. 2 3 g (24 mmol) klór-hangyasav-etil-észter és 60 mg (2,4 mmol) vízmentes cink-bromid 50 ml vízmentes diklór-metánnal készült, 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához hozzácsepegtetjük 6,39 g (20 mmol) l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-4-trimetil-szilUoxj-l,2,5,6-tetrahidro-piridin 50 ml diklór-metánnal készült oldatát. Utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, és diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárltjuk, és az oldószert ledesztüláljuk. A maradékot feloldjuk 70 ml etanolban, és az oldatot etanolos sósav-oldattal megsavanyítjuk. Ezután azelegyhez dietil-étert adunk, majd lehűtjük. Ennek során a 4-hidroxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-U)-metil]-1,2,5,6-tetraliidro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid, illetve az l-[(5-metoxi-benzocikIobuten-l-Ű)-metU]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-eÜl-észter-hidroklorid kikristályosodik, op.: 181 182 °C. A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: 12,11 g (50 mmol) metánszulfonsav-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il-metil)-észter 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk először 8,45 g (55 mmol) piperidon-hidroklorid-monohidrátot, majd ezután 22,62 g (175 mmol) N-etil-N,N-diizopropil-amint. Az elegyet 18 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, és az oldatot vízzel kimossuk. A szerves részt leválasztjuk, és 2 normál sósavval kizártuk. A sósavas részeket egyesítjük, lehűtve tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sötétbarna színű, gyantaszerű anyagot kapunk, amelyet 350 g 0,04-0,063 mm szemcseméretű szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluensként toluol és etil•acetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon világossárga színű olaj formájában l-[(5-metoxi-benzodklobuten-l-U)-metil]-piperidin-4-ont kapunk. A sósavval dietü-éterben előállított sósavas sót aceton és dietü-éter elegyéből kristályosítjuk, op.: 162- 163 °C. 26. példa 10,48 g(30mmol)N-(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftíl)-imíno-di(3-propionsav)-dimetil-észter 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, félóra alatt hozzáadagolunk 1,73 g (36 mmol) nátrium-hldiidet. A reakdóelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A „maradékhoz hideg 2 normál sósavat adunk, és dietÜ-éterrel kirázzuk. Az egyesített vizes sósavas részeket diklór-metánnal kirázzuk, és az egyesített diklór-metános részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk forró acetonitrüben, és a forró oldathoz zavarosodásig dietÜ-étert adunk. Az elegy-198.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 60 55 60 15
