198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 etil-éterrel túrázzuk. Az egyesített sósavas részeket diklór-metármal kirázzuk, az egyesített diklór-metános részeket nátrium-6zulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk forró acetonban, a lehűlés során a termék, a 4 -hidroxi-l-[(7-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-metil]-l ,-2,5,6-tetrahldropirfdin-3-karbonsav-etil-észter hidroklorid, illetve az l-[(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-metilJ-4-oxo-plperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid kikristályosodik, op.: 132-132 °C. A kiindulási anyagot péládul a következőképpen állíthatjuk elő: 19,1 g fi00 mmd) 7-metaxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-metú-amln 300 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 22 g (220 mmol) akrilsav-etil-észtert, és az elegyet 48 órán át 65 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon vörösesszínű olaj formájában N-í(7-metoxi-l ,2,3,4-tetralüdro-l-naftil)-metil]-imino-di(propionsav)-dietil-észtert kapunk. 21, példa 11,45 g (30 mmol) 4-hidroxi-l,2,5,6-tetrahidro-1-[(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil>metil ]-piiridln-3-karbonsav-etil-észter lüdroklorid 150 ml etanollal készült oldatához keverés közben, 0- 5 °C hőmérsékleten, részletekben hozzáadunk 2,28 g (60 mmol^ nátríum-bór-hidridet. Az elegyet 1 órán át 0-5 6C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegyet diklór-metánnal Idrázzuk. Az egyesített szerves részeket vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A 8,0 g súlyú, sárga olaj formájú nyersterméket 320 g, 0,040-0,063 mm szemcseméretű szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában a dsz- és transz-4-hidroxi-l-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-metil ]-piperi din-3-karbonsav-etÜ-észter 1:1 arányú elegyét kapjuk. Az 1 H-NMR-spektruniót (300 MHz, CDCl3) a 4, ábra mutatja be. 22. példa 5,2 g (15 mmol) 4-hidroxi-l-[(7-metoxi-l ,2,3,4- -tetrahidro-1 -naftil)-metil]-plperidin -3-karbonsav-e til-észter (a cisz- és transz-vegyület keveréke) és 11,4 g (75 mmol) l,2-diazabidklo[5.4.0]undec-7^n 100 ml toluollal készült elegyéhez keverés közben, 0-5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,06 g (18 mmol) metánszulfonsav-kloríd 20 ml toluollal készült oldatát. Utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, és további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges vizet adunk hozzá, és a szerves részt 2 normál sósavval kirázzuk. Az egyesített sósavas részeket tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal Idrázzuk. Az egyesített szerves részeket vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A 4,85 g súlyú olajos maradékot 240 g 0,040 -0,063 mm szémcseméretű szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon világossárga színű olaj formájában 1-1(7- -metoxl-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-piiidin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk. A sósavas sót dietll-éterben sósavval állítjuk elő, és etanol és dietil-éter elegyéből ldrstályosftjuk, op.: 177-179 °C (bomlik). ' 23. példa 5,45 g (15 mmol) N-[(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-náftil)-metil]-imino-di(3-propionsav)-dimetil-észter 55 ml dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, két részletben hozzáadunk 0,86 g (18 mmol) nátrium-hldrídet (50%-os ásványi olajjal készült diszperzió). A reakclóelegyet 2 órán át keverjük, majd az oldószert nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz hideg 2 normál sósavat adunk, és dietil-éterrel kirázzuk. A vizes sósavas részeket egyesítjük és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot forró acetonban feloldjuk, zavarosodásig die til-é tért adunk hozzá, az így kapott elegyből lehűlés során a 4-hidroxi-l-[(7- -metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridÍn-3-karbonsav-metil-észter-hidfoklorid, illetve az l-[(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-metil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-metil-észter-hidroklorid kikristályosodik, op.: 167-169 °C. A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő: 3,79 g (100 mmol) lítium-alumínium-hldrid 160 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten, félóra alatt hozzácsepegtetjük 23,43 g (100 mmol) 7-metoxi-l ,2,3,4- -tetrahIdro-naftalin-2-karhonsav-etil-észter 160 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 3,8 ml vizet, utána 3,8 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, és végül 11,4 ml vizet. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűriéiből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot die til-é terben feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában 7- -metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-metanolt kapunk. 19,2 g (100 mmol) 7-metoxi-l ,2,3,4-tetrahldro-naftalin-2-metanol 80 ml vízmentes piridlnnel készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 20,96 g (110 mmol) p-toluolszulfonsav-kloridot, ennek során a reakcióelegy enyhén melegszik ezért hőmérsékletét egy jeges vizes fürdő segítségével szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízzel hígítjuk és dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt jégbe hűtjük, 2 normál sósavval és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáíjuk. Az így kapott olajos anyagot dietil-éter és pentán elegyéből kristályosítjuk, Üy módon p-toluolszulfonsav-(7-metoxi-l,2,3,4-tetráhidro-2-naftíl-metil)észtert kapunk, op.: 64-66 °C. 13,86 g (40 mmol) p-toluolszulfonsav-(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-nafül-metil)-észter 200 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 3,9 g nátrium-azld 10 ml vízzel készült oldatát, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Lehűlés után az alkoholt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az 198.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
