198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2-danidot feloldunk 70 ml dimetil-szulfoxidban, és az oldatot 6 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcióelegyet 200 ml jeges vízre öntjük, és háromszor 100 ml toluollal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon nyers 2-{5-metoxi-indán-l-il)-acetonitrilt kapunk. 9,3 g (49 mmól) nyers 2-(6-metoxi-indán-141)-acetonitrilt feloldunk 100 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 1 g Raney-nikkelt és 20 g cseppfolyós ammóniát, és a reakcióelegyet 70—80 C hőmérsékleten, 1,2 x 107 Pa nyomáson 3 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és metanollal kimossuk. A metanolos oldatokat egyesítjük, és sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml vízben, az oldatot tömény nátrium-hídroxid-oldattal megiúgosítjuk és dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása útján sárgaszínű olaj formájában nyers 2*(6-metoxi4ndán-l-il)-etil-amint kapunk. 6,1 g (31,8 mmol) 2-(6-metoxi-indán-141)-etil-amint és 10 g (100 mmol) akrilsav-etil-észtert feloldunk 60 ml etanolban, és az oldatot 12 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 20 g fluorisiíen kromatografálva tisztítjuk, eluensként dklohexánt használunk. Ily módon sárgaszínű kis viszkozitású olaj formájában nyers N-[2-(6-metoxi-indán-l-il>etil]-imino-di(3-propionsav)-dietil-észtert kapunk. 19. példa 118 g (32,4 mmol) N-(6-metoxi-indán-141)4mino-di(3-propionsav)-dletil-észtert feloldunk 100 ml toluolban, és az oldatot szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,1 g (42 mmol) 50%-os nátrium-hiurid diszperzió 50 ml toluollal készült szuszpenziójához. Ezután az elegyet 3 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a külső hőmérsékletet 110-120 °C-ra emeljük, és az etanol és toluol elegyét ledesztilláljuk. Utána az elegyet lehűtjük, 100 ml 2 normál sósav és jég elegyére öntjük, dietil-éterrel kirázzuk, és a savas vizes részt nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal megiúgosítjuk. A kapott elegyet dietil-éter és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyével kirázzuk, a szerves részt telített telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézlum-szulfáton megszárítiuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként dldohexánt használunk. Ily módon olaj formájában 4-hidroxi-l•{6-metoxi-indán-141)-l,2,5,6-tetrahidro-plridin-3-karbonsav-etil-észtert, illetve l-(6-metoxi-lndán-141)4- -oxo-piperidin-3-karbonsav-etlliszterí kapunk. Ezt a terméket dietil-éteres sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, és ez utóbbit etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 4-hidroxi-l -(6-metoxi-indán-141)-1,2,5,6-tetrahidro-píri din-3-karbonsav-e tll-észter-hidroÚorid, illetve l-(6-metoxi4ndán-141)-4- -oxo-pipe ridin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid 170-173 °C-on olvad. A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő: 9,5 g (50 mmol) 6-metoxl-indán-l -karbonsavat feloldunk 100 ml kloroformban, hozzáadunk 8,9 g (75 mmol) tionll-kloridot és 3 csepp dimetil-fotmamldot, és az elegyet másfél órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztllláljuk, a maradékhoz kétszer 50 ml toluolt adunk, és ezt az oldószert is ledesztilláljuk. 1 Az így kapott, 10,8 g súlyú maradékot feloldjuk 200 ml dlklór-metánban, hozzáadunk 0,32 og (1 mmol) tetrabudl-ammónium-bromidot, majd 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5,0 g (77 mmol) nátrium-azid 70 ml vízzel készült oldatát, és a reakcióelegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a szerves részt leválasztjuk, a vizes részt diklór-metánnal mossuk, és az egyesített diklór-metános részeket 0 °C hőmérsékleten magnézium-szulfáton megszálltuk. Az egyesített diklór-metános részekhez hozzáadunk 11,4 g (100 mmol) trifluor-ecetsavat, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Lehűtés után az elegyhez jeget adunk, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a kristályos maradékot aceton, ciklohexán és petroléter elegyéből kristályosítjuk, Ily módon tiszta N-(6-metoxi-indán-l-il)-trifluor-acetamldot kapunk, op.: 128-136 °C. 19 g (73 mmol) N-(6-metoxi-indán-l-il)-trifluor-acetamidot feloldunk 300 ml metanolban, és 40 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 100 ml 1 normál kállum-hidroxld-oldatot. Az erősen lúgos oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd diatomafoldön átszűrjük, a szűrőréteget vízzel utánamossuk, majd a szűrletet tömény sósavval megsavanyítjuk. Az így kapott oldatról az oldószert csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk, a maradékot tömény nátrium-hidroxid-oldattal megiúgosítjuk, és dietil-éterrel kirázzuk, A dietil-éteres részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szilárd kálium-hidroxldon megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, oldjos maradékhoz dietil-éteres sósav-oldatot adunk, és a kivált sósavas sót etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott N-(6-metoxi4ndán-l- 41)-ammónlum-klorid 253-254 °C-on olvad. ’ 6.0 g (30 mmol) N-(6-metoxi4ndán-l-il)-ammónium-kloridból dietil-éter és 2 normál nátrium-hidroxid-oldat alkalmazásával felszabadítjuk a bázist. 5;3 g (30 mmól) így kapott bázist feloldunk 50 ml etanolban, az oldathoz hozzáadunk 9,0 g (90 mmol) akrilsav-etil-észtert, az elegyet 24 órán át forraljuk, majd 8 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomsáon ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként dklohexánt használunk. A kapott frakdókról az oldószert ledesztilláljuk, ily módon olajos maradékként N-(6-metoxl-indán-l 41)-imino-di(3-propánsav)-dietíl-észtert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. ' 20. példa 29,32 g (75 mmol) N-[(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-1 -n aftíl)-me tílJ4mino -di(3-propionsav)-die til-észter 200 ml dimítil-formamiddal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, részletekben hozzáadunk 4,35 g (90 mmol) nátrium-hidridet (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió). Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz hideg 2 normál sósavat adunk, és di-198.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
