198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2-metánnal készült oldatát. Ezután a leakcdóelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveri ük, majd a kivált trietil-ammónium-kloiidot kiszűrjük, és a szűrletet jeges vízzel kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztllláljuk. Az így kapott olaj a nyers metánszulfonsav-(6-metoxi4ndán-l -il-metil)-észter, amelyet azonnal tovább reagáltatunk. 16. példa 5,23 g (15 mmol) N-[(6-metoxi-indán-l-il)-metil]-imino-di(3-propionsav)-dimetil-észtert feloldunk 150 ml toluolban, és hozzáadunk 0,72 g (15 mmol) nátrium-hidridet (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió). A reakdóelegj'et 3 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 110 8C-os belső hőmérsékleten a metanol és toluol elegyét ledesztílláljuk. A kapott maradékot jég és sósav elegyére öntjük, és a szerves részt leválasztjuk. A savas vizes részt nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglűgosítjuk és dietil-éter és etil-acetát elegyével kirázzuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az így kapott maradék a nyers 4-hidroxi-l-[(6-metoxi-indán-l-U)-metil]-l ,2,-5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metil-észter, illetve az 1-[(6-metoxi-indán-l-il)-metil]-4-oxo-piridin-3-karbonsav-metil-észter. Az így kapott nyers bázist 6 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexánt használunk. A kapott terméket dietil-éteres sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, és ez utóbbit ízopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon tiszta 4-hidroxi-l-[(6-metoxi4ndán-l-il> -metU]-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 175 -178 °C. A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: 12,8 g (50 mmol) metánszulfonsav-(6-metoxi-indán-l-il-metil)-észtert és 5,2 g (80 mmol) nátrium-azidot feloldunk 130 ml dimetil-szulfoxidban, és az elegyet 1 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük. Utána jeges vízre öntjük, és dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal kétszer kimossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Maradékként 9,7 g nyers, olaj formájú 6-metoxi-indán-l-il-metil-azidot kapunk. 20 g (0,1 mól) 6-metoxi-indán-l -il-metil-azidot feloldunk 400 ml dietil-éterben, és az oldatot 25 - 30 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5,0 g (0,13 mól) lítium-alumínium-hidrid 200 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához. Az adagolás befejezése után az elegyet 6 órán át forraljuk, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 5 ml vizet, utána 5 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, és végül 15 ml vizet. A kivált, fehérszínű csapadékot kiszűrjük és diklór-metánnal háromszor kiforraljuk. A szerves szűrletet egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékként kapott N-(6-metoxl-indán-l -il-metií)-amint dietil-éteres sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, és ez utóbbit Ízopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott, tiszta 6-metoxi-indán-l41- -metií-ammónium-klorid 129-131 °C-on olvad. 5,1 g (28 7 mmol), a fenti sóból előállított 6-metoxl-lndán-14l-metil-arnint és 7,4 g (86 mmol) akrilsav-metil-észtert feloldunk 60 ml metanolban, és az oldatot 12 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 10 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexánt használunk. Az így kapott, nyers N-[(6-metoxi-indán-l 41)-metil]-imino-di(3-propionsav)-dimetil-észtert nyers állapotban reagátatjuk tovább. 17. példa A 16. példában leírttal analóg módon eljárva, és 9,9 g (26 mmol) N-[(6-metoxi4ndán-l-il)-metil]-imino-di(3-proplonsav)-dietil-észterből és 1,63 g (34 mmol) nátrium-hidrid szuszpenzióból kiindulva 4-hidroxi-1 -[(6-metoxi-indán-1 -il)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etil-észtert, illetve l-[(6- -metoxi-indán-l-il)-metil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk. A nyers bázisból dietil-éteres sósav-oldattal előállítjuk a sósavas sót, és ez utóbbit Ízopropanol és dietll-éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott tiszta 4-hidroxi- l-[(6-metoxi4n dán-141)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hldroldorid, illetve l-[(6-metoxi-Indán-l-il)-metil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid 155-156 °C-on olvad. A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő: 10,2 g (56 mmol) 6-metoxi-indán-l 41-metíl-amint és 17,2 g (172 mmol) akrilsav-etil-észtert feloldunk 120 ml etanolban, és az oldatot 24 órán át forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott, olajos N-[(6-metoxi4ndán-l-ll)-me til ]4mino-di(3-propionsav)-die til-észtert 20 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexánt használunk. ’ 18. példa 11,6 g (30 mmol) N-[2-(6-metoxi-indán-l-il)-etil]- 4mino-di(3-proplonsav)-(He Ül-észtert feloldunk 100 ml toluolban, és az oldatot szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,85 g (39 mmol) 50%-os nátrium-hidrid diszperzió 50 ml toluollal készült szuszpenziójához. Utána az elegyet 3 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a külső hőmérsékletet 110—120 °C-ra emeljük, és az etanol és toluol elegyét ledesztilláljuk. A maradékot lehűtjük, és 100 ml jéghideg 1 normál sósavra öntjük. A vizes részt leválasztjuk, a szerves részt kétszer 30 ml 1 normál sósavval kirázzuk, majd a savas vizes részeket egyesítjük és telített nátrium-hldrogén-karbonát-oldattal meglűgosítjuk. A meglúgosított elegyet dietil-éter és etil-acetát elegyével kirázzuk, a szerves részeket telített nátiium-Úorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztílláljuk. Az olajos maradékot ciklohexánban feloldva 10 g szilikagélen átszűrjük. 9,8 g ily módon megtisztított bázisból dietil-éteres sósav-oldattal sósavas sót készítünk, és ez utóbbit izopropanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Az így kapott 4-hidroxi-l-[2-(6-metoxi4ndán-l-il)-etil]-l ,2,5,6- -tetrahldro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid, illetve l-[2-(í>-metoxi-indán-141)-etÍl]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid 140-145 °C-on olvad. ' A kiindulási anyagokat például a következőképpen állítjuk elő: 12,8 g (50 mmol) metánszulfonsav-{6-metoxi-indán-141-metil)-észtert és 3,7 g (75 mmol) nátrium-198.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
