198686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cikloalkano-[1,2-b]-indol-szulfonamid származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 reakcióul du tot betöményítjük, 2 normál nátrium-hidroxiddaJ reagáltatjuk és háromszor etil-acetáttal extraltáljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A viszszamaradó anyagot kevés éterből kikristályosítva 3,5 g (72,9%) terméket nyerünk, op.; 145-146 °C. 62. példa 1,2,4,9-Tetrahidrokarbazol-3-on (62. képletű vegyület) 165 g (0,72 mól) 3,3^tilén-dioxi-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazolt 2 liter acetonban oldunk és hozzáadunk 3 g p-toluolszulfonsavat. Ezután a reakciókeveréket 4 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd betöményítjük, 2 liter etil-acetátot adunk hozzá és háromszor 1—1 liter telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük és a visszamaradó anyagot éterből kristályosítjuk. Ily módon 118,7 g (89,1%) terméket nyerünk, op.: 145-148 °C. 63. példa 3-(lS-Fenil-etil-amino)-1 ,2,3,4-tetrahidrokarbazol (63. képletű vegyület) 11,06 g (0,0595 mól) 1,2,4,9-tetrahidrokarbazol-3-ont 7,78 g (0,065 mól) lS-fenil-etil-aminnal együtt 300 ml benzolban 1 órán át vízleválasztás mellett visszafolyatással forralunk Ezután a benzolt elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 50 ml metilénkloridban oldjuk és 120 ml metilén-kloridban oldott 15,3 g (0,0595 mól) tetrabutil-ammónium-bórhidridhez adagoljuk —50 °C hőmérsékleten. 1 órán belül hagyjuk a reakciókeveréket ismét szobahőmérsékletre melegedni, ekkor 6 ml metanolt adunk hozzá és óvatosan (hidrogénfejlődés) 120ml 2 normál kénsawal reagáltatjuk. 1 órai szobahőmérsékleten való keverés után a kiváló kristályos anyagot leszívatjuk, kétszer vízzel és egyszer metilén-kloriddal mossuk, a terméket nagyvákuumban szárítjuk, amikoris 0,16 g (39,7%) hi drogén-szulfát terméket nyerünk, op.: 160—170 °C. [o]jj = 26,36° (CH3 OH/Hj 0= 80:20) 64. példa 3-Amino-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazol (enantiomer A) 64. képletű vegyidet) (b) eljárás, a termék azonos az 52. példában nyert termékkel) 10 g 63. példa szerint nyert hidrogén-szulfát vegyületet hidrokloriddá alakítunk a következőképpen: az anyagot 50 ml metanolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 30 ml 2 normál nátrium-hidroxidot és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist betöményítjük, a visszamaradó anyagot 50 ml metanolban oldjuk és hozzáadunk 20 ml konc. sósavat. Vákuumos betöményltés után válik ki a hidroklorid, amelyet leszivatunk, vízzel mosunk és vákuumban szárítunk, mennyisége 7,6 g. Ezt az anyagot, amely 0,023 mól, 7,17 g (0,115 móI)ammónium-formiáttal együtt 7,2 g 10%-os szénhordozós palládium jelenlétében 80 ml vízmentes dimetil-formamidban 20 percen át nitrogén atmoszférában visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a reakdókeveréket lehűtjük, vízzel hígítjuk, a katalizátort leszívatjuk és vízzel mossuk. A szőrieteket egyesítjük, 2 normál kénsawal megsavanyítjuk és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázisokat 2 normál nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, a visszamaradó anyagból nagyvákuumban a dimetil-formamidot teljesen eltávolítjuk, az anyagot éterből kristályosítjuk. amikoris 3,0 g (70%) kristályos enantiomer A vegyületet nyerünk, op.: 160—166 °C. |£»]^°= 78,38° (DMSO * 10% víz) 65. példa 3-(4-Fluor fenti-szulfonamido)-l ,2,3,4- tetrahidrokarbazol (anantiomer A) (65. képletű vegyület) 3,72 g (0,02 mól) 59. példa szerinti vegyületet 3 ml (0,022 mól) trietil-aminnal együtt 30 ml metilénkloridban szuszpendáüunk és hűtés közben hozzáadagolunk 3,9 g (0,02 mól) 4-fluor-benzolszulfonsavkloridot. A reakdókeveréket ezután 1 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd 200 ml etil-acetáttal elkeverjük, és kétszer 2 normál kénsavval és kétszer 2 normál nátrium-hidroxiddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük és a visszamaradó anyagot éterből kristályosítjuk. Dy módon 5,8 g (84%) terméket nyerünk, op.: 150-152°C [a]JD°= 50.43* (CHClj) 66. példa 3-(4-FI uor-fenil-szulfona mido)-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazol (enantiomer B) (66. képletű vegyület) A cím szerinti vegyület előállítását a 60. példa szerinti vegyületből a 65. példában leírtak szerint végezzük. Op.: 150-152 °C. -[ajJD°= -48,99° (CHQ3) . 67. példa 3-[N-(4-Fluor-fenil-szulfonil)-amino]-9-(2-dano*til)-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazol (enantiomer A) (67. képletű vegyület) 5,16 g (0,015 mól) 65. példa szerinti vegyületet 200 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk nitrogén atmoszférában, majd kis részletekben hozzáadagolunk 0,5 g (0,0165 mól) nátrium-hidridet (20%os olajos szuszpenzió). A hidrogénfejlődés megszűnése után a reakdóelegyhez 2 ml (0,03 mól) akrilnitrilt adunk, 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd ismételten 0,5 ml akrilnitrilt adagolunk hozzá és a keverést további 1 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket 1 liter etil-acetáttal hígítjuk, vízzel háromszor extraháljuk, az etil-acetátos fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 7,8 g nyers terméket nyerünk, amelyet 150 g szilikagélen (0,063-0,2 ml, Merck) 198.686 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
