198685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 2 gyületet a képletben Rj, R3, R4, R5, A, m, n és p jelentése a tárgyi körben megadott és R9 jelentése 1—3 szénatoinos alkilcsoport - szokásos módon ammonolízisnek vetünk alá. A találmány szerinti eljárást egy (1) általános képletű vegyületet, vagy annak sóját kívánt esetben szokásos eljárásokkal más (1) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Például azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R3, R4 és/vagy R5 csoportok közül egy vagy több alkilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (l) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R3, R^ és/vagy Rs közül egy vagy több csoport hidrogénatomot jelent - megfelelő alkilezöszerrel például egy RXL általános képletű vegyülettel — a képletben Rx jelentése a kívánt R3. R^, vagy R5 csoport, és L jelentése távozó atom vagy csoport, például halogénatoin vagy tozilátesoport - vagy egy (Rx)jS04 általános képletű szulfáttal reagáltatunk. Az alkilezőszer például egy alkil-halogenid (így metil-jodid vagy etil-jodid), alkil-tozilát (így metil-tozilát) vagy dialkil-szulfát (így dimetil-szulfát) lehet. Az alkilezési reakciót célszerűen inert szerves oldószerben, így egy amidban, például dimetil-formanádban. éterben, például tetrahidrofuiánban, vagy aromás szénhidrogénben, például toluolban játszatjuk le, bázis jelenlétében. Bázisként például alkálifém-hidrideket, így nátrium- vagy kálium-hidridet, alkálifém-amidokat, így nátrium-amidot. alkálifémkarbonátokat, így nátrium-karbonátot vagy alkálifém-alkoxidokat, így nátrium- vagy kálium-metoxidot, -etoxidot, vagy -tcrc-butoxidot, vagy tetrabutil-ammónium-fluoridot használhatunk. Abban az esetben, ha alkilezőszerként alkil-halogenidet használunk, a reakciót savmegkötőszer jelenlétében is lejátszathatjuk, savmegkötőszerként például propilénvagy etilén-oxidot használhatunk. A reakciót célszerűen -20 °C és 100 °C között játszatjuk le. f) A találmány szerinti további általános eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy is előállíthatjuk, hogy egy védőcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek megfelelő vegyületből vagy annak sójából a védőcsoportot eltávolítjuk. Így az (1) általános képletű vegyületek előállítása során egy korábbi reakciólépésben szükséges vagy kívánatos lehet a molekula egy vagy több érzékeny csoportját védőcsoporttal ellátni, a nemkívánatos mellékreakciók elkerülésére. Így például az R4 és/vagy R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó -NR4 R5 csoportot szükséges lehet védeni, például protonálással, vagy egy olyan csoporttal, amely a reakciósor végén könynyen eltávolítható. A védőcsoport például aralkilcsoport, így benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil•csoport, vagy adlcsoport, így N-benzil-oxi-karbonilvagy terc-butoxi-karbonil- vagy ftaloilcsoport lehet. A védőcsoport(ok) eltávolítását szokásos módon végezhetjük. Az axalkilcsoportot - például benzilcsoportot - hidrogénes hasítással távolíthatjuk el, katalizátor - például szénhordozós palládiumkatalizátor - jelenlétében, vagy nátrium és cseppfolyós ammónia alkalmazásával, az adlcsoport - például N-benzil-oxi-karbonil-csoport - hidrolízissel, például hidrogén-bromiddal ecetsavban, vagy redukdóval, például katalitikus hidrogénezéssel távolítható el. A iftalollcsoportot hidrazinolízissel — például hidrazin-hidrátos kezeléssel - vagy primer aminos - például metil-aminnal végzett — kezeléssel távolíthatjuk el. Magától értetődően a fent ismertetett a)—e) eljárások során bizonyos esetekben szükséges vagy kívánatos lehet az esetleg jelenlévő érzékeny csoportokat a fenti módon védeni. Így az (1) általános képletű vegyület vagy sója védőcsoportjának eltávolítását a fenti a)-e) eljárások bármelyike után elvégezhetjük. A találmány értelmében kívánt esetben a fenti eljárások bármelyike után elvégezhetjük az (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy szolváttá (például hidráttá) alakítását. Abban az esetben, ha az (1) általános képletű vegyületet só formájában — például savaddídós só formájában - kívánjuk izolálni, úgy járhatunk el, hogy a szabad bázis formájában lévő (1) általános képletű vegyületet megfelelő savval - előnyösen ekvivalens mennyiségű savval - vagy kreatinin-szulfáttal kezeljük, megfelelő oldószerben, például vizes etan ólban. A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási anyagokat és köztitermékeket a 2.035.310. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő. A fenti általános eljárásokban utolsó fő reakdólépésként alkalmazott műveleteket közbenső műveletként is elvégezhetjük, a kívánt csoport bevitelére a kívánt vegyület előállítása során. Így például az 5-ös helyzetű kívánt csoportot az indolgyűrű kialakítására végzett dklizálási reakdó előtt vagy után vihetjük be a molekulába.' Ezért magától értetődően az ilyen több lépéses eljárásokban a reakdók sorrendjét úgy választjuk meg, hogy a reakdókörülmények miatt ne változzanak meg azok a csoportok, amelyek jelenléte kívánatos a végtermékben. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal kívánjuk közelebbről ismertetni. A kromatográfiás eljárásokat vagy szokásos módon. szilikagélen (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734), vagy gyors kromatográfiás eljárással [W.C. Still, M. Kahn és A. Mitra: J. Org. Chem. 43,2933 (1978)] szilikagélen (Merck Kieselgel 60. Art. 9385), vagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással szilikagélen (Machery-Nagel, Polygram) végezzük, kivéve, ha másként említjük. A köztitermékek tisztaságát rutinszerűen vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizhetjük,, az előhívást ultraibolya fénnyel vagy reagens-permetezéssel (például kálium-permanganáttal) végezzük. Az indolszármazékokat ezenkívül cérium(IV>szulfát vizes oldatának permetezésével, és a txiptaminokat jód-platinasav (IPA) vagy cérium(rV)-szulfát oldat permetezésével mutatjuk ki. Az ^-proton magmágneses rezonanda spektrumokat (NMR-spektrum) vagy 90 MHz-en mérjük, Varian EM 390 készülékkel, vagy 250 MHz-en Bruker A vagy WM 250 készülékkel. s= szingulett, d= dublett, t= triplett, m= multiplett, q= kvadruplett. 198.685 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
