198684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxi-szalicil-amido származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 198684 B 2 13C-NMR, delta, ppm: 165,4 (CONH); 121,2 (C4-H);ll,3(C3-Br). 9. példa (SH-)-N-f(l-Etil-2-pirrolidinil)-metill-3- br6m-2-hidroxi-5.6-dimetoxi-benzamid és (S)(-)-3-bróm-N-f(l-etil-2-pirrolidin)-l-metill 6- hidroxi-2.5-dimetoxi-benzamid a) 8,1 g (0,020 mól) (S)-(-)-N-[(l~etil-2-pirrolidinil)-metil]-3-bróm-2,5,6-trimetoxi-benzamidol 100 ml diklór-metánban oldunk. Szobahőmérsékleten 7,3 ml (0,022 mól) 3 mólos éteres hidrogén-kloridot, majd 5,6 g (0,022 mól) brómtribromid 40 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá. Egy órán át szobahőmérsékleten tartjuk az elegyet, 50 ml 2 mólos ammónia-oldatot adunk hozzá, és a szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A 6,1 g maradék a gázkromatográfiás vizsgálat során két csúcsot ad, amelyek retenciós ideje 8,5, illetve 6,8 perc, és a kovasavgélen metanol : diizopropil-éter 4:1 futtatóelegyben készült vékonyréteg-kromatogramon is két foltot ad, amelyek aránya 2:1. A főterméket oszlopkromatográfiásan elkülönítjük, így 3,0 g, a címben szereplő vegyülelnek megfelelő terméket kapunk. A hidrogén-klorid-só 15 ml aceton-éter elegyből kristályosítva 135-137 °C-on olvad. Elemi összetétele a C16H24BrClN204 képlet alapján: számított: C 45,35 H 5,71 N 6,61 Br 18,86 Cl 8,37% talált: C 45,22 H 5,67 N 6,56 Br 18,75 Cl 8,47%. ‘H-NMRíCDC^jdelta, ppm: 7,28 (s, 1H); 3,93 (s, 3H), 3,84 (2, 3H); 3,70 (dd, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,84 (dq, 1H); 2,6 (M, 1H), 2,20 (m, 2H)- 1,4- 1,8 (m, 4H); 1,13 (t, 3H). l3C-NMR: aromás terület 169,2; 153,5; 147,9; 144,6; 121,9; 109,0; 105,5. A kisebb mennyiségben jelenlévő terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és 0,92g, a cím szerinti második vegyületnek megfelelő terméket kapunk, amely hexán : etanol 20:1 elegyből kristályosítva 97 — 99 °C-on olvad. 'H-NMR (CDCl3)delta, ppm: 8,9 (b, NH); 7.06 (s, H-4); 3,86 (s, OCH3); 3,84 (s, OCH3); 1,6-3,9 (m, 12H); 1,13 (t, CH3). 13C-NMR(CDCl3)delta, ppm: 169,1 (CONH); 153,4 (C-2); 148,8 (C-6); 146,7 (C-5); 118,2 (C-4); 108,9 (C-l); 103,8 (C-3) (aromás). [alfa]20D = -53° (c = 1,52, aceton) b) (S)-N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil)-3- bróm-5,6-dimetoxi-2-trimetil-szilil-oxi-benzamid vízmentes törzsoldatából 0,5 mmól anyagot tartalmazó mennyiséget szobahőmérsékleten vízzel kezelünk, amelynek hatására a cím szerinti vegyüld gyors képződése következik be. Ennek a vegyületnek az NMR-spektruma és a gázkromatográfiás retenciós ideje azonos az a) alatt leírt vegyületévci. 10. példa (S)-(-)-NUl-Etil-2-pirrolidinil)-metill-3-klór-2-hidroxi-5,6-dimetoxi-henzamid és (SW-1-3-1 klór-N-í(l-etil-2-pirrolidinil)-metill-6-hidroxi-2.5- dimetoxi-benzamid 2,0 g (0,0056 mmól) (S)-(-)-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-3-klór-2,5-6-trimetoxi-benzamid és 1,9 ml (0,0056 mól) 3 mólos éteres hidrogénklorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 1,4 g bórtribromid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk egy óra alatt. A reakcióelegyer 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd tömény ammónia-oldattal extraháljuk. A meglúgosított vizes réteget két alkalommal 100 — 100 ml dikór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 1,3 g maradékot kapunk, amely kovasavgélen, diizopropil-éter : metanol : ammónia 89: —10:1 arányú elegyében készült vékonyréteg-kromatograition két foltot ad, ezek R^értéke 0,456 és 0,30. 0,9 g termékből oszlopkromatográfiás elválasztással 0,4 g, a címben szereplő első vegyületet kapunk. A mezilátja acetonból kristályosítva 165 -166 °C-on olvad. E lemi analízis a Ci6H23C1N204 képlet alapján: számított: C 46,52 H 6,20 N 6,38 Cl 8,08 O 25,52 S 7,31% talált: C 46,53 H 6,14 N 6,30 Cl 7,89 O 25,39 S 7,38%. A kisebb mennyiségben jelenlévő terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtve 0,10 g, a címben szereplő második vegyületet különítjük el olaj alakjában. falfaj20D = -62° (c ■= 0,18, aceton) H-NMR(CDCl3)delta, ppm: 8,9 (b, NH); s, (H-4); 3,86 (s, (OCH3)2); 1,6-3,8 (m, UH); 1,1?(I,CH3). nC-NMR (CDCl3)della, ppm); 169,4 (CONH); 153,1 (C-6); 148,0 (C-2); 146,6 (C-5); 115 9 (C-4); 115,7 (C-3); 108,8 (C-l) (aromás). 11. példa (S)-(-)-N-f(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil-3-etil- 2-hidroxi-5,6-dimetoxi-benzamid és (S)-(-)N- f(l-etil-2-pirrolidinil)-metill-3-et’l-6-hidroxi-2.5- dimetoxi-benzamid 0,80 g (0,002 mól) (S)-(-)-N-((l-etiI-2-pirrolidinil)-metil]-3-etil-2,5,6-trimetoxi-benzamid 25 ml diklór-metánnal készült oldatához 1 ml (0,003 mól) 3 n éteres hidrogén-kloridot, majd 0,6 g (0,0023 mól) bór-tribromid 10 ml diklórmetánnal készült oldatát adjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet a 9. példában leírtaknak megfelelően dolgozzuk fel és kromatografáljuk, így 0,4 g (54%), a címben szereplő első vegyületnek megfelelő terméket kapunk olaj alakjában. 'H-NMR(CDCl3)delta, ppm: 170,2 (CONH); 254.7 (C2-OH); 146,3 (C6-OCH3); 143,8 (C5- OCH3); 128,3 (C3-C2H5); 119,0 (Q-H); 107,5 (Ci CONH). Gázkromatogram: 260 °C-on 10m SE 54 adszorbensen a retenciós idő 6,6 perc. A kisebb mennyiségben jelenlevő termék retenciós ideje 7,8 perc. A mezilátot éteres oldatban egy ekvivalens metén-szulfonsav acetonos oldatával készítjük. Acetonból való átkristályosítás után 0,32 gh 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
