198684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxi-szalicil-amido származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198684 B 2 (38%) terméket kapunk, amely 153-155 °C-on olvad. Elemi összetétele a Cj9H32N207S képlet alapján: számított: C 52,76 H 7,46 N 6,48 O 25,89 S 7,41% talált: C 52,69 H 7,33 N 6,44 O 25,76 S 7,27. A kisebb mennyiségben jelenlévő terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtve, majd sóvá alakítva 0,3 g, a címben szereplő második vegyüietet különítjük el mezilál formájában, amely acelonból kristályosítva 137— 138 °C-on olvad. (alfa)20D = -48° (c = 1,0, aceton (bázis)). 1H-NMR(CDCl3)delta, ppm: 8,9 (b, NH); 6,79 (s, H-4); 3,87 (s, OCH3); 1,13 (t, CH3). ,3C-NMR (CDCl3)delta,ppm: 170,2 (CONH); 151,9 (C-6); 149,8 (C-2); 146,1 (C-5); 125,5 (C-3); 115-8 (C-4); 108,0 (C-l) (aromás). 12. példa (S)-(-)-5.6-Dimetoxi-N-f(l-etil-2-pirrolidi-nil)-metii]-2-hidroxi-3-propii-benzamid 10,0 g (0,027 mól) (S)-(-)-N-[( l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-3-propil-2,5,6-trimetoxi-benzamid 250 ml metilén-kloriddal készült oldatához 16 ml (0,027 mól) 1,6 mólos éteres hidrogén-kloridot, majd 10 °C-on lassan 6,8 g (0,027 mól) bórtribromid 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át 20 °C-on keverjük, majd 100 ml 2 mólos ammónia-oldatot adunk hozzá. Két alkalommal 300 — 300 ml metilén-klóriddal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer lepárlása után 9,2 g, két komponensből álló terméket kapunk, a komponensek aránya 4:í. A terméket 300 ml éterben oldjuk és két alkalommal 50 — 50 ml n nátriumhidroxiddal kirázzuk, amely kizárólag a kisebb mennyiségű komponenst távolítja el az éteres oldatból. Szárítás és az oldószer lepárlása után 6,0 g (63%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. A gázkromatográfiás retenciós ideje 250 °C-on és SE-54 adszorbensen 5,5 perc. 13C-NMR(CDCl3)delta,ppm: 170,2 (CONH); 154,9 (C-2); 146,3 (C-6); 62,2 (OCH3); 62,1 (OCH3); 61,2 (C1-2); 57,2; 53,4, 47,7; 40,5; 32,0; 28,4; 22,6; 14,0; 13,9 (9 szénatom). Az olajat 75 ml acetonban oldjuk és 2,6 g L( + )-borkősav 95 ml, 98%-os vizes acetonnal készült forró oldatát adjuk hozzá, így 4,5 g, 84 — 85 °C-on olvadó tartarátsót kapunk. 13 13. példa (S)-(-)-2,5-Dimetoxi-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-6-hidroxi-3-propil-benzamid A 12. példában kapott vizes lúgos rétegeket egyesítjük, 50 ml éterrel mossuk, majd ammóniutn-kloriddal 8,5-ös pH-ra semlegesítjük. Két alkalommal 50 — 50 ml éterrel extrahálva 1,3 g olajat kapunk, amely a kisebb mennyiségben jelenlévő izomer. A gázkromatográfiás retenciós ideje (SE-54,250 °C) 6,0 perc. *H-NMR(CDCl3)delta, ppm: 8,5 (b, NH); 6,77 (s, H-4); 3,86 (s, OCH3); 3,71 (s, OCH3); 1,6-3,9 (m, 15H); 1,123 (t, 3H); l3C-NMR(CDCl3)delta, ppm: 170,1 (CONH). 151,8 (C-6); 149,9 (C-2); 145,8 (C-5); 123.9 (C-3), 225,8 (C-4); 107,9 (C-l) (aromás). 14. példa (S)-(-)-N-f(l-Allil-2-pirrolidinil)-metil|-3- bróm-2-hidroxi-5,6-dimetoxi-benzamid és (S)-(-N-f( i-allil-2-pirrolidinil)-metiH-3-bróm-6-hidroxi-2.5-dimetoxi-benzamid A 9. példában leírt eljárást követve, a 21. példa szerint előállított (S)-(-)-N-[(l-allil-2-pirrolidinil)-metil|-3-bróm-2,5,6-trimetoxi-benzamidot a címben szereplő első vegyületté alakítunk. Hozam 48% színtelen olaj. [alfa^°D = 62° (c = 1,8, aceton). *H-NMR(CDCl3)delta,ppm: 9,05 (b, NH); 7,27 (S, H-4); 5,91 (tn, vinil-H); 5,19 (dd, 1H); 5,12 (d, 1H); 3,92 (s, OCH3); 3,83 (s, OCH3); 1.6 —3,8 (m, 11H). 13C-NMR(CDCl3)delta, ppm: 169,3 (CONH); 153,6 (C-2); 148,0 (C-6); 144,6 (C-5); 135.9 (CH-4); 122,0 (vinil-CH); 117,0 (vinil- CH2); 109,1 (C-l); 105,6 (C-3); 61,5 (CH-2’); 61,4 (OCH3-5); 57,2 (OCH3-6); 56,9 (NHCH2); 54,2 (NCHi), 40,6 (CHr5’); 28,4 (CH2-3’); 22,8 (CH2-4’). A kisebb mennyiségben jelenlévő komponenst tartalmazó frakciókból 0,06 g olajként a címben szereplő második vegyületet különítjük el. [alfa]20D = 51° (c = 0,18, aceton). 'H-NMR (CDCl3)delta,ppm: 8,9 (b, NH); 7.07 (s, H-4); 5,90 (m, 1H); 5,20 (dd, 1H, H = 22Hz, 1,5Hz); 5,16 (d, 1H, J = 16Hz); 3,87 (s, OCH3); 3,84 (s, OCH3); 1,6-3,8 (m, 11H). 15. példa (R)-( + )-N-[(l-Benzil-2-pirrolidinil)-metin-3-bróm-2-hidroxi-5,6-dimetoxi-benzamid és (R)(+ M(l-benzil-2-pirrolidinil)-metil]-3-bróm-6- hidroxi-2,5-dimetoxi-benzamid 950 mg (2,05 mmól) (R)-( + )-N-[(l-benzil-2- pirrolidinil)-metil]-3-bróm-2,5,6-trimetoxi-benzamidot 30 ml diklór-metánban oldunk, és jéggel hűtjük az oldatot. 0,5 ml (2 mmól) 4 mólos éteres hidrogén-kloridot és 3,2 ml (2,1 mmól) 0,65 mólos diklór-metános bór-tribromid oldatot adunk hozzá. Egy órán át keverjük, majd 30 ml 0,7 mólos ammónia-oldattal elegyítjük, és diklórmeténnal extraháljuk. A szerves rétegből az oldószert lepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. 923 mg (100%), két izomer fenolt tartalmazó terméket kapunk. Gázkromatogram: (SE 30, kapilláris oszlop, 270 °C) a retenciós idők 10,1 perc és 12,4 perc, a komponensek arány 3:7. A fenolokat gyors, kovasavgélen, dietil-éter : metanol: ammónia 100:3:0,3 arányú eleggyel való kroihatografálással választjuk el. így 495 mg (545%) cím szerinti első vegyületet kapunk olaj alakjában. lalfaJ20D «= +94°(c *= 0,52, aceton). ^H-NMRíCDCl^delta, ppm: 7,25 (s, amely a fenilcsoport protonjaival átfedésben van, 4-H); 3,81 és 3,75 (2xs (OME)2). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
