198684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxi-szalicil-amido származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198684 B 2 xid hozzáadása után a rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist bepároljuk, így 4,5 g cím szerinti vegyülctet kapunk. “h NMR (CDCl3)delta, ppm: 6,87 (d, 1H), 6,58 (d, 1H, J =9,1 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) '“C-NMR (CDC13) delta, ppm: 165,6, 150,2; 147,0; 146,9; 114,3; 112,3; 106,5. 4. példa (SV(-)-N-[(l-E'.il-2-pirrolidinil)-metili-3-etil-2.5.6-lrimetoxi-benzamid (a) eljárás) 2,0 g (0,0083 mól) 3-etil-2,5,6-trimetoxi-benzoesav, 1,2 g (0,020 mmóí) trionil-klorid és 20 ml, 3 csepp dimetil-formamid katalizátort tartalmazó toluol elegyét 1,5 órán át 50 °C-on tartjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és a maradékként kapott nyers 3-etil-2,5,6-trimetoxi-benzoilkloridot 20 ml kloroformban oldjuk, és 1,3 g (0,010 mól) (S)-(-)-l-etil-2-amino-metil-pirrolidin 20 ml kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá. 16 óra elteltével a reakcióé legyet 2 alkalommal 50 — 50 ml 1 n sósavval extraháljuk. A vizes réteget 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Két alkalommal 75 — 75 ml kloroformmal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így 2,0 g (71%) cím szerint vegyületet kapunk, amely diizopropil-éterből való átkristályosítás után 85 — 87 °C- on olvad, [alfapo = -71° (c = 0,74, aceton) bC-NMR (CDCl3)delta, ppm: 166,0 (CONH); 149,1 (C-2); 144,3 (C-5); 133,0 (C-3); 127,2 (C-l); 113,8 (C-4) (csak aromás jelek). 5. példa (S)-(-)-N[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil1-3-pro- 1>Méá -trimetoxi-benzamid (a) eljárás) 23 g (0,09 mól) 3-propil-2,5,6-trimetoxi-benzoesavat, tionil-kloridot és (2S)-(-)-l-etil-2-amino-metil-pirrolidint a 4. példában leírt módon reagállatunk. Hozam 10,6 g (32%). A termék diizopropil-éteres kristályosítás után 68 — 70 °C-on olvad. ‘H-NMR (CDCl3)delta, ppm: 6,73 (s, 1H); 6,40 (b, 1H); 3,85 (2xs, 6H); 0,9-3,8 (m, 21H). 6 6. példa (R)-( + )-N-[(l-Benzil-2-pirrolidinil)-metil1-3-bróm-2.5,6-trimetoxi-benzamid (a) eljárás) 8 mmól 3-bróm-2,5,6-trimetoxi-benzoil-kloridot 6,5 mmól (2R)-l-benzil-2-amino-metil-pirrolidinnel 15 ml diklór-metánban reagáltatunk az 1. példában leírtak szerint. A terméket kovasavgélen gyorsan kromatográfiás úton tisztítjuk diizopropil-éter : metanol : ammónia 100:10:1 arányú elegyét használva eluálószerként. így 1,17 g (39%) terméket kapunk, amely 112—114 °C- on olvad. lalfa)22D *» + 57° (c * 0,52, aceton) *H-NMR (CDC13): 3 metoxi szingulett 3,85, 3,84 és 3,83 ppm-nél. 13C-NMR (CDCl3)delta,ppm: 164,7 (CONH); 149,9; 147,7; 146,1; 139,3; 128,9; 128,7; 128,2; 127,0; 117,3; 11,1 (aromás). Tömegspektrum (El, 70eV): m/z 464/462 (M, 0,14% / 0,11%); 160 (100%), 91/52%). 7. példa (S)-(-)-N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metill-lamino-3-bróm-5,6-dimetoxi-benzamid (a) eljárás) 0,96 g (3 mmól) 2-amino-3-bróm-5,6-dimetoxi-benzoesav és 0,58 ml (4,2 mmól) trietil-amin 15 ml tetrahidrofurán : diklór-metán eleggyel készült oldatához 0,32 ml (3,4 mmól) etil-klórformiátol adunk -20 °C-on. 45 perces keverés után (2S)-(-)-l-etil-l-amino-metil-pirrolidin 10 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá - 20 °C-on. Három órás keverés után (szobahőmérséklet) az elegyet vízzel mossuk, és 0,5 mólos sósavval extraháljuk. A vizes fázist meglúgosíljuk, és két alkalommal diklór-metánnal extraháljuk. Nátrium-szulfáton való szárítás és az oldószer lepárlása után 0,45 g nyers anyagot kapunk, amelyet C^j fordított fázisú oszlopon kromatográfiás úton tisztítunk, víz : metanol : ammónia 40:60:0,3 arányú elegyét használva eluálószerként. 0,25 g (22%) tiszta terméket kapunk olaj alakjában. Elemi összetétele a Ci6H24BrN303 összegképletre: számított: C 49,75, H 6,26 N 10,88% talált: C 49,90 H 6,31 N 10,69%. *H-NMR (CDCl3)delta, ppnm: 1,11 (t, CH3); 1,7-3,9 (m, 11H), 3,80 és 3,82 (2xs, (OME)2); 5,80 (b, NH,); 7,14 (s, 4-H); 7,9 (b, NH). 13C-NMR (CDCl3)della, ppm: 167,0 (CONH); 148,1; 143,7; 140,9; 120,3; 113,0; 104,9 (aromás). 8. példa (S)-(-)-N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil1-3- bróm-5-hidroxi-2,6-dimetoxi-benzamid (a) eljárás) 10,0 g (0,036 mól) 3,5-fibróm-2,6-dimetoxibenzoesavat 200 ml 10%-os nálrium-hidroxidban oldunk. 1,0 g rézbronzport adunk hozzá, és az elegyet 6 órán át 100 °C-on tartjuk. Hűtés után tömény sósavval extraháljuk. A szerves fázis szárítása és az oldószer lepárlása után 3,5 g barna gyantát kapunk, amely 3-bróm-5-hidroxi-2,6- dimetoxi-benzoesav. A maradékot 3,5 g (0,03 mól) tionil-kloriddal 50 ml toluolban 1 órán át 65 °C-on reagáltatjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 30 ml kloroformban oldjuk. (S)-(-)-l-etil-2-amino-metil-pirrolidin 15 ml kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 1 órán át 35 °C-on keverjük. Víz és 20 ml 2 n nátriumhidrocid hozzáadása után a terméket kloroformmal extraháljuk, és kovasavgélen (Merck Lichrosorb), metilén-klorid : etanol : ammónia 90:9:1 arányú élegyével eluálva kromatografáljuk; 0,35 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában. Tömegspektrum:molekulacsúcs 386/388, ami a C16H23BrN204 összegképletnek megfelel. *H-NMR (CDC13) delta,ppm: 7,56 (b, 5-OH), 7,03 (s, H4); 6 83 (b, NH); 3,80 (s, CH3O); 3,77 (s, CH3O); 1,7-3,8 (m, 11H); 1,11 (t, CH3). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
