198684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxi-szalicil-amido származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198684 B 2 OR1 általános képletű csoport, R2 és R3 jelentése a fenti, és 2 jelentése a fenti, azzal az eltéréssel, hogy az(ok) a Z-(K), amely(ek) a végtermékben -OR1 csoport(ok), a kiindulási anyagban hidroxilcsoport(ok) — egy XI általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R1 jelentése a fenti, és X3 alkalmas kilépőcsoport, így halogénatom (klór- vagy brómatom), acil-oxi-, azidovagy azolidcsoport — reagáltatunk oldószer nélkül vagy megfelelő oldószerben, így például benzolban vagy kloroformban, lehetőleg savkatalizátor (például trifluor-ecetsav, kénsav) jelenlétében, vagy tercier amint használva oldószerként és/vagy katalizátorként, E) A találmány szerint azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z1 étvágy Z3 aminocsoport, olyan VI általános képletű vegyületek redukálásával állítjuk elő, amelyek képletében Z1 és/vagy Z3 nitrocsoport. A redukciói katalitikus hidrogénezéssel (R2 halogénatom) vagy ammóniában vas-szulfáttal (FeS04.7H?0) végezhetjük. A IIA általános képletű közbenső termékeket — ebben a képletben R2, Z1, Z2 és Z3 jelentése a fenti — a következőképpen állíthatjuk elő: i) egy olyan IIA általános képletű vegyületet. amelynek képletében R2 jelentése a fenti, Z1, Z2 és Z3 jelentése -OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelnetése a fenti — Lewis-sawal, így például bór-tribromiddal, bór-trikloriddal vagy alumínium-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal reagáltatunk; ii) egy XII általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2 jelentése a bróm- és jódatom kivételével a fenti, Z1, Z2 és Z3 lehet alkalmasan védett származék, így metoxi-metil-éter, tetrahidropiranil-éter, terc-buloxi-karbonil-amin vagy terc-butil-karbonil-amin, amelyet a reakció után eltávolítunk alkil- vagy aril-lítiummal, majd széndioxiddal reagáltatunk és az elegyet megsavanyítjuk; iii) egy XIII általános képletű vegyületet — ebben a képletben Z1, Z2 és Z3 jelentése a fenti — halogénnel, szulfuril-halogeniddel, előnyösen szulfuril-kloriddal vagy halogén-dioxán komplexszel reagáltatunk, így R2 helyén halogénatomot tartalmazó vegyületeket kapunk. A találmány részletes bemutatására - az oltalmi kör korlátozása nélkül — a következő példák szolgálnak. 1. példa (S)-(-)-N[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metill-3- bróm-2.5.6-trimetoxi-benzamid (a) eljárás) 4,5 g (0,0,15 mól) 3-bróm-2,5,6-trimetoxibenzamid 60 ml toluollal készült oldatát 4,5 g (0,038 mól) tionil-kloriddal 1 órán át 65 °C-on melegítjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 20 ml kloroformban oldjuk. (S)-(-)-2- amino-melil-l-etil-pirrolidin 40 ml kloroformmal készült oldalát adjuk hozzá. A hőmérséklet 45 °C-ra emelkedik. Fél órával később az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml 1 mólos nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. Az elegyet 3 alkalommal 100— 100 ml éterrel extraháljuk, az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk, így 5,8 g cím szerinti terméket kapunk. Diizopropil-éterből való kristályosítás után 4,8 g (79%) anyagot különítünk el, amely 106 — 107 °C-on olvad. NMR-spektrum: egy aromás szingulett 7,07 ppm nél és három metoxiszinguletl 3,86, 3,85 és 3,84 ppm-nél. A 13C jelek: 164,6 (7), 149,9 (5), 147,6(2), 145,9(6), 128,5(1), 117,0(4) és 111,1(3) ppm Elemi összetétel a C^H^BrNjC^ képlet alapján: számítolt: C 50,88 H 6,28 N 6,98% ta’ált: C 50,84 H 6,27 N 6,96%. 2. példa (S)-(-)-N-f(l-Etil-2-pirrolidinil)-metill-3- klór-2,5,6-trimetoxi-benzamid (a) eljárás) 3-Klór-2,5,6-trimetoxi-benzoesav 5,0 g (0,024 mól) 2,5,6-írimetoxi-benzoesavat 75 ml kloroformban szuszpendálunk, és az elegyel 0 °C-ra hűtjük. 1,9 ml (0,024 mól) szulfurilkloridot adunk hozzá nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután 100 ml kloroformmal hígítjuk és 200 ml vízzel mossuk. A vizes réteget 50 ml kloroformmal mossuk, és az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 5,5 g (95%) 3-klór-2,5,6-trimetoxi-benzoesavat kapunk (mólsúly 246,7) olaj alakjában. (S)-(-)-N[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metill-3-klór- 2,5,6 trimetoxi-benzamid 5,5 g (0,023 mól) 3-klór-2,5,6-trimetoxi-benzoesav, dimetil-formamid és tionil-klorid toluolos oldatát 50 °C-on, nitrogén-atmoszférában keverjük, amíg a gázfejlődés befejeződik. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 100 ml kloroformban oldjuk, majd ismét bepároljuk. A maradékot 75 ml kloroformban oldjuk és (S)-(-)-2- amino-etil-l-etil-pirrolidin 100 ml kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 2 alkalommal 100 — 100 ml 1 mólos sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes rétegeket 45%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és aztán 2 alkalommal 150-150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A 4,8 g (60%) kristályosodó maradékot 50 ml diizopi opil-éterből átkristályosítva 2,1 g (26%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 118—120 °C-on olvad. 3. példa (S)-(-)N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil]-2,3,6- trimetoxi-benzamid (a) eljárás) 4,2 g (0,020 mól) 2,3,6-trimetoxi-benzoesavat 7,1 g (0,060 mól) trionil-kloriddal 150 ml toluolban 1 órán át 65 °C-on melegítünk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml kloroformban oldjuk. 3,8 g (0,030 mól) (S)-(-)N-elil-2-amino-metil-pirrolidin 50 ml kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá, és 30 percig 40 °C-on keverjük. 20 ml 2 n nátrium-hidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
