198678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-szubsztituált-alfa-ciano-metil-alkoholok asszimetrikus szintézisére
1 HU 198678 B 2 A találmány tárgya eljárás a-szubsztituált-a-cianometil-alKohoiok aszimmetrikus szintézisére. A talámány szerint előállítható^ vegyületek királis észterek és királis etanol-aminok szintézisében közbenső termékekként használhatók fel. Ismert, hogy a (XI) általános képletű piretroidqk - a képletben JCO- piretrinsav-maradékot, R-C.H/CN/O- pedig piretroid alkohol-maradékot jelent, és a csillaggal jelölt szénatom aszimmetrikus - kártevőirtó hatása jelentős mértékben függ attól, hogy előállításukhoz melyik piretroid afkohol-enantiomert használják fel. Széleskörű kutatások folynak olyan szintézisek kidolgozására, amelyekkel a nagyobb kártevőirtó hatással rendelkező piretroid izomerek előállításához szükséges piretroid alkohol-enantiomerek szelektíven állíthatók elő. Az egyedi piretroid alkohol-enantiomerek közvetlen, lényegében tiszta formában történő előállítására alkalmas aszimmetrikus szintézist a szakirodalomban eddig még nem ismertettek. Valamennyi ismeri eljárásmód műveleti lépésként tartalmazza az alkoholok vagy származékaik racém elegyének rezolválását. így például a 2 013 670A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés eljárást ismertet (S)-a-ciano-3-fenoxi-benzil-alkohol előállítására, amelynek során a racém alkoholt optikailag aktív laktonnal reagáltatiák, az így kapott éterek diasztereomer elefyet szilikagélen kromatografálják, majd az (S) onfiguráciojú alkoholból képzett étert savas körülmények közölt hidrolizálják. Végül a képződött (S)-a-ciano-3-fenoxi-benzil-alKoholt szilikagélen végzett kromatografálással tisztítják. Nyilvánvaló, hogy ez az eljárás hosszadalmas és költséges, és noha laboratóriumi méretekben jól alkalmazható, nagyüzemi megvalósítása számos nehézségbe ütközik. Ismert, hogy a norepinefrin (noradrenalin), amely a természetben előforduló, biológiailag aktív aril-etanol-amin-vegyület, az élő szervezetekben balraforgató optikai izomer formájában van jelen, és aszimmetria-centruma (R) konfigurációjú. Eddig már számos biológiailag aktív aril-etanol-amin-vegyületet állítottak elő, amelyek képesek a norepinefrin receptor-helyekhez kötődni, azonban az összes ismert szintézis során racém aril-etanol-aminokat képeznek. Minthogy a szimpatomimetikus aril-etanol-aminok racém elegyei nehezen rezolválhatók, a jelenleg kereskedelmi forgalomban lévő gyógyászati készítmények ezeket a hatóanyagokat általában racém elegyek formájában tartalmazzák. Azt tapasztalták azonban, hogy e vegyületek (S) izomerjei vagy jobbraforgató izomerjei kedvezőtlen mellékhatásokat fejthetnek ki. Szükség van tehát olyan eljárás kidolgozására, amellyel a biológiailag aktív aril-etanol-aminok (R) izomerjei állíthatók elő. A Makromol. Chem. 183, 579-586 (1982) közlemény eljárást ismertet cianohidrinek aszimmetrikus szintézisére szintetikus dipeplidek felhasználásával. A közlemény benzaldehid és hidrogén-cianid szintetikus dipeptid jelenlétében végrehajtott reakcióját ismerteti, amelynek során a -ciano-benzil-alkohol képződik. A szerzők megállapításai szerint a reakció kezdeti szakaszán az aadíció nagymértékben sztereospecifíkusan zajlik le, ennea ellenére termékként enantiomerek elegye képződik, amely a kívánt enantiomert a nem-kívánt enantiomerhez viszonyítva csak 0,1 — 10.1%-os fölöslegben tartalmazza. Ebből a tényből a szerzők azt a következtetést vonták le, hogy a jelenlévő katalizátor racemizálja a képződött terméket, és az eljárás csak akkor alkalmas cianohidrinek aszimmetrikus szintézisére, "ha a terméket a katalizált racemizálódás lezajlása e)őtt gyors ütemben elkülönítik a katalizátortól. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy cisz ubsztituált-a-cianometil-alVohol enantiomerek nagymértékben sztereospecifikus reakcióval állíthatok elő aldehidek és hidrogén-cianid gyűrűs dipeptid katalizátor jelenlétében végrehajtott aadíciója útján. Az eljárásban nincs szükség a katalizátor gyors elkülönítésére a terméktől, és a képződött a-szubsztituált-a-cianometil-alkohol lényegében egyetlen enantiomerből áll, vagy a kívánt enantiomert a nemkívánt enantiomerhez viszonyítva nagy (50— 100%-os, rendszerint 75-100%-os) fölöslegben tartalmazza. Az így kapott termékek igen előnyösen használhatók fel optikailag aktív piretroidok és aril-etanol-aminok előállításához. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű a-szuDsztituált-a-cianometil-alkohol enantiomerek előállítására - a képletben R* (IV) képletű 3-fenoxi-fenil-csoportot vagy (III) általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R13jelentése hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, R14 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, 1 — 4 szenatomos alkoxiesoport fenil-(l — 4 szénatomos alkon)-csoport, 1 — 4 szénatomos alkoxi-(l —4 szénatomos alkoxil-csoport vagy (1 — 4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, és R1S hidrogénatomot, halogénatomot, trifluor-metil-csoportot, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoportot vagy 1 — 4 szénatomos alkoxi-(l — 4 szénatomos alkoxi)-csoportot jelent, de legalább egyikük hidrogéntől eltérő, vagy R14 és R15 együtt buta-l,3-dienilén-csoportot képez — olymódon, hogy 1 mólekvivalens (II) általános képletű aldehidet - a képletben R1 1'elentése a fenti — vagy annak védett származékát 0 °C-on vág', annál alacsonyabb hőmérsékleten, a (II) általános képletű aldehidet vagy annak védett származékát és a hidrogén-cianidot oldó és a katalizátor által abszorbeálható oldószer jelenlétében, I mólekvivalens (II) általános képletű aldehidre vagy védett származékára vonatkoztatva 10'1 - Kr® mólekvivalens optikailag aktív 3-benzil-6-(4-imidazolil-metil-2,5-piperazin-dión katalizátor jelenlétében - amely adott esetben 0,5—1,5 mólekvivalens kristályvizet tartalmaz - 1 -10 mólekvivalens hidrogén-cianiddal reagáltatunk, a reakcióelegyhez a terméket oldó, a Katalizátort azonban nem oldó folyadékot 5 10 15 20 25 30 36 40 45 .50 55 60 65 2
