198678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-szubsztituált-alfa-ciano-metil-alkoholok asszimetrikus szintézisére
1 HU 198678 B 2 adunk, a katalizátort elkülönítjük, majd szükség esetén a kapott termékből lehasítjuk az esetlegesen jelenlévő védőcsoporto(ka)t. A kiindulási anyagokként felhasznált (H) általános képletű aldehideket a "Comprehensive Organic Chemistry" 1. kötet, 1108 — 1126. oldalán (szerk.: J. F. Stoddart; University of Sheffield) leírt módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással például az 1. táblázatban felsorolt (la) általános képletű ve- 5 gyületeket állíthatjuk elő. 1. táblázat. (la) általános képletű vegyületek A vegyület sorszáma r!3 R14 r15 1. H HOH 2. H CH3OH 3. H H ch3o-4. H H cf3 5. H-CH = CH-CH = CH-6. H Cl H 7. H CH3CO H 8. H no2 H 9. H c6h5ch2o H 10. H H Cl 11. H CH3CH20CH(CH3)0 CH3CH20CH(CH3)0 12. ch3 H H A találmány szerinti eljárással különösen előnyösen, jó hozammal és csekély mennyiségű nemkívánt enantiomert tartalmazó állapotban állít- 30 hatjuk elő az (S)-a-ciano-3-fenoxi-benzil-alkohoít. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben az R‘ helyén álló (III) általános képletű csoportban az R , R14 és R15 szubsztituensek 35 legalább egyike bázikus vagy savas csoportot (például hidroxilcsoportot) vagy erős elektronszívó, illetve elektrontaszító hatással rendelkező csoportot (így nitrocsoportot) jelent, ezek a szubsztituensek hátrányosan befolyásolhatják a 40 reakció sebességét és/vagy sztereospecifitásat. Az ilyen szubsztltuenseket tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket azért célszerűen úgy állíthatjuk elő, nogy előzetesen a reakciót hátrányosan befolyásoló szubsztltuenseket ismert módon 45 védjük vagy maszkírozzuk. Ebben az esetben a megfelelő védőcsoporto(ka)t hordozó (II) általános képletű vegyületekből indulhatunk ki, majd a reakció lezajlása után a védőcsoporto(ka)t leha- ^ A hidroxilcsoportokat például 2 — 6 szénatomos karbonsav-eszterekke, benzoil- vagy szubsztituált benzoil-észterekké, 1 — 6 szénatomos alkil-észterekké, benzil- vagy szubsztituált benzíléterekké, trialkil-szilil-éterekké, 1-6 szénato- “ mos aldehidekkel, illetve 3 — 6 szénatomos ketonokkal és 1 — 6 szénatomos alkoholokkal képezett acetálokká vagy ketálokká alakíthatjuk. A nitrocsoportot amido-, szulfonamido- vagy szilil-amido-csoporttá alakítva maszkírozhatjuk. 60 Oltalmi igényünk tehát arra az eljárásmódra is kiterjed, amikor megfelelően védett vagy maszkírozott szubsztltuenseket tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, majd kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű 65 vegyületekből a védőcsoportokat lehasítjuk, illetve a maszkírozott csoportokat átalakítjuk. Az igénypontban használt „a védőcsoportot lehasítjuk” kitétel a maszkírozott csoportok átalakítását is jelenti. A találmány szerinti eljárásban katalizátorokként felhasznált optikailag aktív 3-benzil-6-í4- imidazolil-metil)-2,5-piperazin-dionok az (V) képletnek felelnek meg — a képletben Bz benzilcsoportot jelent. Az (V) képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) és (Vll) képletű aminosavakat — a (VII) képletben Bz benzucsoportot jelent — kapcsoljuk egymással. A találmány szerinti eljárásban katalizátorként előnyösen (R)-benzii-(R)-6-(4-imidazolil-metil)-2,5-piperazin-diont (gy./R/-Phe-/R/-Hist) vagy (Sj-3-benzil-(S)-6-j4-imidazolil-metil)-2,5-piperazin-diont (gy./S/-Phe-/S/-His-t) használunk fel. Az (V) képletű vegyületek újak. Az (V) képletű vegyületeket előnyösen azonos konfigurációjú aminosavakból alakítjuk ki. Az (V) képletű vegyületek kiemelkedően előnyös képviselője az (fel-hisztidinből és (R)-fenil-alaninból felépített gyűrűs dipeptid-enantiomer. Az (V) képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Eljárhatunk például úgy, hogy N-benzif-oxi-ka.rbonil-(R)-fenil-alanint aiciklohexil-karbodiimiid és benzotriazol jelenlétében (R)-hisztidin-metil-észterrel kapcsolunk, majd a kapott N-benzil-oxi-karbonil-(R)-fenil-alanil-ÍR)-hisztidin-metil-észter benzil-oxi-karbonil védőcsoportját hidrogénezéssel lehasítjuk, és a képződött terméket ciklizáljuk. így (R)-3- -benzil-(R)-6-(4-imidazolil-metil)-2,5-piperazin-diont kapunk. Az (V) képletű gyűrűs dipeptid enantiomerek kristályos szilárd anyagok. Amennyiben ezeket a
