198676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofahéjsav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 kinolint kapunk. Kitermelés: 8,80 g (42%). b) 8,80 g (0,025 mól) 4-(p-metoxi-benzoil)-8- -klór-l,2,3,4,5,6-hexahidro-benzolf]kinolint 100 ml kloroformban oldunk és 0 °C-on 10,3 g (0,051 mól) 85%-os m-klór-perbenzoesav 100 ml kloroformmal képezett szuszepnzióját csepegtetjük hozzá. A reakdóelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 n nátrium-hldroxld-oldattal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 2:1 arányú éter-hexán eleggyel eluáljuk és éter-hexán elegyből kristályosítjuk. Fehér, 143 °C-on olvadó kristályok alakjában 4-(p-metoxi-benzoil)-l 1 -klór-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-diont kapunk. Kitermelés: 5,13 g (53%). c) 3,60 g (0,009 mól) 4-(p-metoxl-benzoll)-ll-klór-l,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-dion, 200 ml metanol és 50 ml metilén-klorid oldatához 5 ml tömény sósavat adunk és a reakdóelegyet szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, mangézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk és metilén-kloridjhexán elegyből kristályosítjuk. Fehér, 111 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-[4-(p-metoxi-benzoil)-amido-butiril ]-5--klór-hidrofahéjsav-metil-észtert kapunk. 10. példa 103 g (0,35 mól) 4-acetil-l 1-klór-1,2,4,5,6 7-hcxahidro-4-benzazedn-3,8-dion 1 liter tetrahidrofuránnal képezett oldatához 500 ml 2 n sósavat adunk. A reakdóelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal elegyítjük és 2 n nátrium-hidroxid-oldattal kétszer extraháljuk. A vizes fázist 6 n sósavval megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A kapott 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-hidrofahéjsav 90-92 °C-on olvad . Kitermelés: 72,8 g (6 7%). 11 11. példa a) 218 g alumínlum-klorid és 1000 ml metilén-klorid elegyéhez keverés közben egy óra alatt 0-5 °C-on 154,8 g 2-klór-fenil-acetil-klorid 290 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük. Az elegybe 40 perdg 0-5 °C-on etilént vezetünk, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük és 0—5 *C-on 570 ml vízzel elegyítjük. A metilén-kloridos fázist kétszer 500 ml 2 n sósavval, kétszer 500 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 700 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A terméket 400 ml alacsonyforráspontú petroléterből kristályosítva 56—59 °C-on olvadó 8-klór-3,4-dlhldro-2(lH)-naftalinont kapunk. Kitermelés: 117 g (65%). b) 70,0 g 8-klór-3,4-dihidro-2(lH)-naftalinont 550 ml benzolban és 33 ml pirr öli dinben 1,4 g p-toluolszulfonsav jelenlétében 2,5 órán át visszafoíyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A kapott nyers l-(8- -kIór-3,4-dihidro-2-naftil)-pirrolidint további tisztítás nélkül alakítjuk tovább. Kitermelés: 89,4 g (99%). c) 89,4 g nyers l*(8-klór-3,4-dlhidro-2-naftíl)-pirxolidinhez 56,0 g akril-amidot és 3,0 g vízmentes p-toluolszulfonsavat’adunk, A reakdóelegyet nitrogén-atmoszférában 100 °C-on és 150 °C-on 2—2 órán át hevítjük, majd metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, 500 g kovasavgélen átszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott l0-klór-l,4,5,6-tetrahidro-benzo[f]kinolin-3(2H)-on etil-acetátos átkristályosítás után 186-187 °C-on olvad. Kitermelés: 31,7 g (35%,). d) 6,49 g lítium-alumínlum-hidrid és 240 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés közben nitrogén-atmoszférában 35 perc alatt 20-25 °C- on részletekben 2,0 g 10-klór-l ,4,5,6-te trahidro-benzo[f|kinolin-3(2H)-ont adunk. A reakdóelegyet 150 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, 0-10 °C-on 2,0 ml 6,5 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, szüljük és 20—20 ml tetrahidrofuránnal többször mossuk. Az oldószert vákuumban ledcsztilláljuk. A kapott 10-klór-l,2,3,4,-5,6-hexahidro-benzo [fjkinolint közvetlenül tovább alakítjuk. e) 20,1 g nyers 10-klór-l,2,3,4,5,6-hexahldro-benzo[f|kinolint 40 ml piridin és 36 ml ecetsayanhidrid elegyében oldunk, az oldatot 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk, a maradékot 150 150 ml toluolban kétszer felvesszük és a kapott oldatokat szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kapott 11,2 g (50%) 4-acetil-l0-klór-l ,2,3,4,5,6-hexalüdro-benzo[f]kinolin izopropil-éteres átkristályosítás után 117-118 °C-on olvad. ' f) 8,50 g 4-acetil-10-klór-l,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[f]kinolin és 205 ml kloroform oldatához 0-5 °C-on 16,0 g 85%,-os m-klór-perbenzoesav 205 ml kloroformmal képezett oldatát adjuk. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 4 g kálium jodidot és 70 ml vizet és elszíntelenedésig nátrium-tioszulfátot adunk hozzá. A kloroformos fázist 70 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer 170 ml vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. A kapott 4-acetil-9-klór-l ,2,4- 5,6,7-hexahidro^4-benzazecin-3,8-dion izopropil-éter átkristályosítás után 115-116 °C-on olvad. Kitermelés: 7,34 g (74%). g) 5,00 g (0,017 mól) 4-acetíl-9-klór-l,2,4,5,6,7- -hexahidro-4-benzazedn-3,8-dion és 153 ml metanol oldatához 1 ml 25%-os sósavat adunk és a reakdóelegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és előbb metilén-kloirddal, majd etil-acetáttal eluáljuk, végül pteroléterből átkristályosftjuk. Fehér, 51—52 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-(4-acetamido-butiril)-3-klór-hidrofahéjsav-metíl-észtert k apunk. Kitermelés: 4,07 g (73%). 1 12. példa a) 230 g alumínium-klorid és 1050 ml metilén-klorid oldatához keverés közben 0-5 °C-on 60 perc alatt 149,4 g 4-fluor-fenil-ecetsav-klorid 300 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük. Az elegybe 30 percen át 0-5 °C-on etilént vezetünk, majd további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, és 0-5 °C-on félóra alatt 600 ml jegesvízzel elegyítjük. Ame-198.676 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
