198676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofahéjsav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 tílén-kloridos fázist 2 n sósavval, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 250 ml alacsonyforráspontú petroléterrel elegyítjük, egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk és szüljük. A kapott 6-fluor-3,4-dihidro-2(lH)-naftalinon 50 60 °C-on olvad. Kitermelés : 128 g (82%). b) 16,7 g 6-fluor-3,4-dihidro-2(lH)-naftalinon, 200 ml benzol, 8,4 ml pirrolidin és 0,35 g vízmentes P-toluolszulfonsav elegyét 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott l-(6- -fluor-3 4-djhidro-2-naftil)-pirrolidint további tisztítás nélkül 10,8 g akril-amiddal és 0,5 g p-toluolszulfonsawal elegyítjük. A reakcióelegyet nitrogén alatt 100 °C-on és 150 °C-on 2—2 órán át hevítjük, majd 180 ml kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, 150 g kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal eíuáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 223-224 °C-on olvadó 8-fluor-l ,4,5,6-tetrahidro-benzo[f jkinolin-3(2HVont kapunk, op.: 223—224 °C. Kitermelés: 11,7 g (53%). c) 2,17 lítium-alumínium-liidrid és 60 ml vízmentes tetraliidrofurán szuszpenziójához keverés közben 35 perc alatt 20 -25 bC-on részletekben 6,20 g 8-fluor-l,4,5,6-tetrahidro-benzo[f]kinolin-3(2H)-ont adunk. A reakcióelegyet 150 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 0 10 °C-on 7,0 ml 6,5 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. Az elegyet szűrjük, 20 -20 ml tetrahidrofuránnal többször mossuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott 8-fluor-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[fjkinolint közvetlenül alakítjuk tovább. d) 6,00 g nyers 84]uor-l,2,3,4,5,6-hexahidro-benzojfjkinolin, 13 ml plridin és 12 ml ecetsavanhidrid oldatát 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot kétszer 50 ml vízmentes toluolban felvesszük és a kapott oldatokat szárazra pároljuk. A maradékot l50g kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. A kapott 4-acetil-8-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[f]kinolin izopropil-éteres átkristályosítás után 101-102 °C-on olvad. Kitermelés:4,9 g (70%). e) 2,48 g (4-acetil-8-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[f]kinolin 60 ml kloroformmal képezett oldatát 0-5 bC-on 5,24 g 85%-os m-klór-perbenzoesav és 40 ml kloroform oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1,10 g kálium-jodid és 15 ml víz oldatát adjuk hozzá, majd elszíntelenedésig nátrium-tioszulfátot adagolunk be. A kloroformos fázist elválasztjuk, 15 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer 40 ml vízzel mossuk, a kloroformot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott 4-acetil-1 l-fluor-l,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazedn-3,8-dlon 161-16 °C-on olvad. Kitermelés: 2,16 g (77%). f) 3,00 g (0,011 mól) 4-acetil-l 1-fluor-l,2,4,5,-6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-dion és 40 ml acetonitril oldatához 20 ml 2 n sósavat adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 65 órán át keverjük, Az oldatot bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, tetrahidrofuránnal eíuáljuk és éterből kristályosítjuk. Fehér, 100-101 °C-on olvadó kristályok alakjában 1,80 g (57%) 2-(4-acetamido-butiril)-5-fluor-hidrofahéjsavat kapunk. > 13. példa 5,00 g (0,018 mól) 4-acetil-l 1-fluor-l,2,4,5,6,7- -hexahidro-4-benzazedn-3,8-dion és 163 ml metanol oldatához 0,75 ml 25%-os sósavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 99 órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot toluollal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, kloroform/etil-acetát eleggyel eluáljuk, majd alumínium-oxidon kromatografáljuk, metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eíuáljuk, végül petroléterrel elkeverjük. Enyhénsárga, 39 40 C-on olvadó kristályok alakjában 2-(4-acetamido-butiril)-5-fluor-liidrofahéjsav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 4,46 g (80%). 14. példa a) 12,0 g 6-metoxi-2-tetralon és 200 ml benzol 5,6 ml pirrolidinnel képezett oldatát 0,5 g vízmentes p-toluolszulfonsav jelenlétében 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A toluolt vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers l-(6-metoxi-3,4-dihidro-2-naftil)-pirrolidinhez 9,70 g akril-amidot és 0,5 g p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 100 °C-on és 150 °C-on 2—2 órán át hevítjük, majd kloroformmal és vízzel extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 160 g kovasavgélen kromatografáljuk, metilén-kloriddal eíuáljuk éi etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott 8-metoxi-!,4,5,8-tetrahidro-benzojf]kinoIin-3(2H)-on 208-209 °C-on olvad. Kitermelés: 9,4 g (60%). ' b) 1,69 g lítium-alumínium-liidrid és 50 ml vízmentes tetraliidrofurán szuszpenziójához keverés közben 20 °C-on nitrogén-atmoszférában részletekben 5,l0g 8-metoxi-l,4,5,8-tetr ahidro-benzo[f]kinolin-3(2H)-ont adunk. A reakcióelegyet 150 percen át visszafolvató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 0-10 ^C-on 1,5 ml 6,5 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjtik. A reakcióelegyet szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott 8-metoxi-l,2,3,4,5,6-hexahidro-benzoffjkinolint közvetlenül tovább alakítjuk. Kitermelés: 4,7 g (nyerstermék). c) 4,70 g 8-metoxi-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[f]kinolin, 15 ml piridin és H ml ecetsavanhidrid elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 50- 50 ml vízmentes toluolban kétszer felvesszük és a kapott oldatokat szárazra pároljuk. A maradékot 50 g Kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eíuáljuk. A kapott 4-acetil-8-metoxi-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-benzoffjkinolin 119-120 °C-on olvad (izopropil-éteres átkristályosítás után). Kitermelés: 2,0 g (50%). d) 21,3 g 4-acetil-8-metoxi-l,2,3,4,5,6-hexahÍdro-benzoffjkinolln és 200 ml kloroform oldatához 0-5 °C-on 38,0 g 85%-os m-klór-perbenzoesav és 250 ml kloroform oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, nátrium-jodiddal és vízzel elegyítjük, majd elszíntelenedésig nátrium-tioszulfátot adunk hozzá. A kloroformos fázist vizes ammónium-hidroxid-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és 198.676 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
