198676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofahéjsav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 5. példa 10.00 g (0,034 mól) 4-acetíl-l 1-klór-l ,2,4,5,6,7- -hexahldro-3-benzazedn-3,8-dion, 70 ml n-butanol és 50 ml metilén-klorid oldatához ]5 ml tömény sósavat adunk és a reakdóelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban le desztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk, majd éterből kristályosítjuk. Fehér 56-57 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-(4-acetamldo-butlril)-5-klór-Iüdrofahéjsav-butÜ-észtert kapunk . Kitér melés: 5,40 g (43%). 6. példa 10.00 g (0,034 mól) 4-acetll-l 1-klór-l ,2,4,5,6,7- -hexahidro-4-benzazecln-3,8-dion, 90 ml n-nonanol és 50 ml metilén-klorid oldatához 15 ml tömény sósavat adunk és a reakdóelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverj ük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledes/.tiUáljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 4:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk és éterből kristályosítjuk. Fehér, 55 57 C-on olvadó kristályok alakjában 2-(4-acetamido-butlril)-5-klór-hidrofahéjsav-nonil-észtert kapunk. Kitermelés: 6,10 g (41%). 7. példa 10.00 g (0,034 mól) 4-acetil-l 1-klór-l ,2,4,5,6,7- -hexahidro-4-benzazedn-3,8-dion, 90 ml 5-nonanol és 50 ml metilén-klorid oldatához 15 ml tömény sósavat adunk és a reakdóelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetattal eluáljuk. Sárga olaj alakjában 2-(4-acetamido-butiríl)-5-klór-hidrofahéjsav-l-butil-pentil-észtert kapunk. Kitermelés: 370 g (25%). IR-spektrum (film): 3297 m, 2956 s, 2933 s, 2862 s, 1728 s, 1686 s, 1654 s, 1591 s, 1558 s, 1448 s, 1367 s, 1290 s, 1235 s, 1186 s. 8 * * 8. példa a) 36,0 g (0,143 mól) 4-ftálimiűo-vajsav-klorid és 360 ml metilén-klorid oldatához 0 (C-on 31,4 g (0,143 millimól) 8-klór-l,2,3,4,5,6-hexahidro-benzojfjkinolin 300 ml metilén-kloriddal képezett oldatát adjuk, majd a reakdóelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, a naradékot metilén-kloriddal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláliuk. Acetonos extrakdós kristályosítás után fehér, 182-183 °C-on olvadó kristályok alakjában 8-klór-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-4-(4-ftállmldo-butiril)-benzojfjklnollnt kapunk. Kitermelés: 39,6 g (64%). b) 10,9 g (0,025 mól) 8-ldór-l,2,3,4,5,6-hexahidro-4-(4-ftálimido-butiril-benzo[flkinolin és 3,2 ml (0,065 mól) hidrazin-hidrát 150 ml etanollal képezett szuszpenzióját • 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10 ml 5,5 nmetanolos sósavban oldjuk, a terméket éterrel kicsapjuk. Metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után drapp, 225 °C-on olvadó drapp kristályok alakjában 4-(4-amino-butiril)-8-klór-l, 2,3,4,5,6--hexahidro-benzojfjkinolin-hidrokloridot kapunk. Kitermelés:4,55 g (60%). c) 5,09 g (0,015 mól) 4-(4-amino-butiril)-8-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[flkinolIn és 50 ml metilén-klorld szuszpenziójához 5 ml (0,306 mól) trietil-amint adunk, majd 0 °C-on 1,33 ml (0,0l9 mól) acetil-klorid 15 ml metilén-kloriddal képezett oldatát adagoljuk be. A reakdóelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metilén-klorid és víz elegyével extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metilén-klorid és éter elegyéből kristályosítjuk, kovasavgélen kromatografáljuk, 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk, végül metilén-kloríd és éter elegyéből ismét kristályosítjuk. Fehér, 142- 143 °C-on olvadó kristályok alakjában 4,16 g (80%) N-[4-(8-klór-2,3,5,6-tetrahidro-benzo[f]klnoli>M(lH)41)-oxo-butil]-acetamidot kapunk. d) 4,00 g (0,016 mól) N-[4-(8-klór-2,3,5,6-tetrahldro-benzo[fjkinolin-4( l f I)-il)-4-oxo-butil j-ace tamid és 40 ml metilén-klorid oldatához 0 °C-on 4,80 g (0,024 mól) 85%-os m-klór-perbenzoesav 50 nil metilén-kloriddal képezett oldatát adjuk. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd metilén-kloriddal és vízzel extraliáljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 9:1 arányú etil-ace tát/metanol eleggyel eluáljuk és etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. Fehér, 135- 136 °C-on olvadó kristályok alakjában N-[3-[( 11 -klór-2,3,5,6,7,8-hexalűdro-3,8-dioxo-4- -benzazedn-4(lH)-il)-karbonil]-propü]-acetamidot kapunk. Kitermelés: 2,97 g (68%). e) 2,66 g (0,007 mól) N-[3-[(11-klór-2,3,5,6,7,8- -hexahidro-3,8-dioxo-4-benzazecln-4(lH)-il)-karbonil]-propil]-acetamid, 100 ml etanol és 30 ml metilén-klorid oldatához 1 ml tömény sósavat adunk és a reakdóelegyet 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot hepároljuk, a maradékot metilén-kioriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot alumínium-oxidon kromatografáljuk, 19:1 arányú edl-acetát/etanol eleggyel eluáljuk és metilén-klorid/éter elegyből kristályosítjuk. Fehér, 95 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-[4- {4-acetmido-butiramldo)-butirilj-5-klór-lüdrofahéjsav-etil-észtert kapunk. Kitermelés: 1,90 g (64%). 9. példa a) 15,0 g (0 06 mól) 8-klór-l,2,3,4,5,6-hexahidio-benzo[f]kinoíint 150 ml metilén-kloridban oldunk, majd 0 °C-on 11,2 g (0,066 mól) p-metoxi-benzoil-klorid 50 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakdóelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Metilén-klorid és éter elegyéből történő kristályosítás után 182-183 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában 4-(p-metoxl-benzoil)-8-klór-l,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[f] 198.676 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
