198676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofahéjsav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 nal mosunk. A kapott l-(6-klór-3,4-dihldro-2-naftil)-pirroHdin J17-118 °C-on olvad. Kitermelés 1087 g (73%). Az anyalúg bepárlása, a maradék éterben való szusz pendálása, szűrése és acetonos mosása után további 217 g, 117-118 °C-on olvadó fenti terméket kapunk, összkitermelés: 87%. b) 701 g (3 mól) l-(6-klór-3,4-<iihidro-2-naftil)-pirrolldin, 640 g (19 millimól) akril-amid és 7 liter etanol elegyéhez 70 g AmberÚt lR200-t adunk. A reakcióelegyet 3 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a kiváló szilárd anyagot szüljük, dioxános extrakcióval kristályos ltjuk. A kapott 8-klór-l ,4,5,6-tetrahidro-benzo[f]kinolin-3(2HV •on 228-230 °C-on olvad. Kitermelés: 505 g (72%). c) 147 g (1,94 millimól) lítium-alumínium-hidrldet argon-atmoszférában 4 liter tetrahidrofuránban szuszperdálunk, majd lassan 454 g (1,94 mól) 8-klór-l,4,- 5,b-tetrahidro-benzo[f]-kinolln-3(2H)-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, 470 ml 18%-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük szűrjük és a szűrőn levő maradékot tetrahidrofuránnai mossuk. A szűrlet bepárlása után sárga olaj alakjában 8-klór-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-benzojfjkinolint kapunk. Kitermelés: 424 g (99%). d) 229 g (1,04 mól) 8-klór-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-benzojfjkinolint 2 liter metilán-kloridban oldunk, majd 115 g (1,14 mól) trietil-aminnal elegyítjük és 0 C-on 89,5 g (1,14 mól) acetil-kloridot és 400 ml metüén-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloddos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket 500 ml éterben szuszpendáljuk és szűrjük. A kapott 4-acetil-8-klór-l,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[f)kinolin 106—108 °C-on olvad. Az anyalúg bepárlása és kroinatografálás (kovasavgél,kloroform/után a fenti termék további, 106 108 °C-on olvadó részletét kapjuk. Kitermelés: 154 g (56%). A 4-acetil-8--klór-J ,2,3,4,5,6-hexahidro-benzojfjkinolint a következőképpen Is előállíthatjuk: 100 g (0,55 mól) 6-klór-3,4-dihidro-2(lH)-naftallnont 2 liter toluolban oldunk, 64,0 g porított kállum-hidroxidot adunk hozzá, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 10 perc alatt részletekben 165 g 3-(klór-propil)-amin-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet vízelválasztó alatt addig melegítjük, míg vékonyrétegkromatográflásan több edukt már nem mutatható ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 155 ml trietil-aminnal elegyítjük. Az elegyhez jéghűtés közben - a belső hőmérséklet 25 °C fölé nem emelkedhet — 60 ml acetil-klorid 450 ml toluollal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd víz és metÜén-klorid elegyével extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Barna kristályok alakjában 140 g (96%) 4-acetil-8-klór-l,2,3,4,5,6- -hexahldro-benzoffjkinolint kapunk. A nyersterméket a következő reakciólépésnél felhasználhatjuk. 1 e) 115 g (0,44 mól) 4-acetil-8-klór-l ,23,4,5,6- -hexahidro-benzoffjkinolint 1 liter metilén-kíoridban oldunk és 0 °C-on 189 g (0,93 mól) m-klór-perbenzoesav (85%-os) 500 ml metilén-kloriddal képezett szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd a kiváló csapadékot szűrjük és 2 n nátrium-lüdroxid-oldattal és vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-hidroxid-oldattal és vízzel extraháljuk. A szerves fá-. zist ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetát/éter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 4-acetil-l 1-klór-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazedn-3,8-dion 154-156 °C-on olvadó fehér kristályokat képez. Kitermelés: 89,5 g (69%). 0 4,00 g (0,014 mól) 4-acetil-l 1-klór-l ,2,4,5,6,7- -hexahidro-4-benzazedn-3,8-dion és 200 ml metanol oldatához 1 ml tömény sósavat adunk és a reakdóelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-klorid és víz elegyével extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kovasavgélen történő kromatografálás és etil-acetátos eluálás, majd alumínium-oxidon végzett kromatografálás és etil-acetátos eluálás, végül tercier butil-meül-éteres kristályosítás után 46- 48 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-hidrofahéjsav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 2,17 g (50%). 2. példa 4,00 g (0,014 mól) 4-acetil-l 1-klór-l,2,4,5,6,7- •hexahidro4-benzazedn-3,8-dion 250 ml etanollal képezett oldatához 5 ml tömény sósavat adunk és a reakdóelegyet 30 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-klorid és viz elegy ével extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 2:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk és éterből kristályosítjuk. Drappszínű, 64-66 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-hidrofahéjsav-etií-észtert kapunk. Kitermelés: 2,20 g (48%). 3. példa 7,35 g (0,025 mól) 4-acetll-l 1-klór-l,2,4,5,6,7- -hexahidro-4-benzazedn-3,8-dlon és 400 ml n-propanol oldatához 10 ml tömény sósavat adunk és a reakdóelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 2:1 arányú etil-acetá/hexán eleggyel eluáljuk és etil-acetátfhexán elegyből kristályosítjuk. Fehér, 60—62 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-hidrofahéjsav-propil-észtert kapunk. Kitermelés: 6,70 g (76%). 4. példa 4,00 g (0,014 mól) 4-acetil-l 1-klór-l,2;4,5,6,7- -hexahldro-4-benzazedn-3,8-dion és 250 ml izopropanol oldatához 5 ml tömény sósavat adunk és a reakdóelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 2;1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk és éterből kristályosltjuk. Fehér, 35-37 fcC-on olvadó kristályok alakjában 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-hidrofahéjsav-izopropil-észtert kapunk. Kitermelés: 2,30 g (48%). 198.676 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
