198676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofahéjsav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A (II) általános képletű kiindulási anyagokat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű benzokinolin-származékot (mely képletben R , R2, R3, R4, R5, R7, R* és R9 jelentése a fent megadott) oxidálunk. ’ Az (V) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy aa) valamely (VI) általános képletű benzoldnilinon-származékot (mely képletben R1, R2, R3, R4, Rs, R7, R® és R9 jelentése a fent megaodtt) redukálunk, vagy bb) valamely (VII) általános képletű vegyületet K képletben R1, R2, R3, R4 és Rs jelentése a regadott) erős bázis jelenlétében valamely (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben X jelentése kilépő csoport) és a kapott vegyületet a nitrogénatomon megfelelően helyettesítjük. Az (V) általános képletű benzokinolin-származéknak a megfelelő (II) általános képletű benzazedn-dionná történő oxidációját célszerűen m-klór-perbenzoesawal inert szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint (pl. kloroform stb.), célszerűen kb. -20 és kb. 30 aC közötti hőmérsékleten — előnyösen kb. -5 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon - hajthatjuk végre. Az oxidádót előnyösen végezhetjük el továbbá ká- Hum-permanganát és nátrium-perjodát segítségével, célszerűen vízből és vízzel nem elegyedő szerves oldószerből (pl. metilén-klorid) álló kétfázisű rendszerben. A reakcióelegyhez előnyösen fázis-transzfer katalizátort adhatunk (pl. előnyösen valamely kvaterner ammónium-sót, pl. benzil-trietil-ammónium-kloridot). A kálium-permanganátos/nátrium-peijodátos oxidádót célszerűen kb. 0u 30 °C-on - előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon - hajthatjuk végre. A fenti oxidádót más oxidálószerekkel, illetve oxi'dádós rendszerekkel is elvégezhetjük (pl. perecetsav, hidrogénperoxid és hangyasav vagy p-toluolszulfonsav, króm-kénsav, Jones-reagens stb.). A (VI) általános képletű benzoldnolin-származék redukcióját célszerűen komplex hidridekkel (pl. Ittium-alumínium-hldrid stb.) inert szerves oldószerben (célszerűen valamely éterben, pl. tetrahidrofuránban, dioxánban stb.) végezhetjük el. A redukciót szobahőmérséklet és kb. 120 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Célszerűen a reakdóelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. A (VII) és (VIII) általános képletű vegyület reakdóját erős bázis (célszerűen szervetlen bázis, mint pl. kálium- vagy nátrlum-hidroxid vagy kvaterner ammónium-bázisok, mint pl. benzil-trimetil-ammónium-hidroxid stb.) jelenlétében végezzük el. A (VIII) általános képletű vegyületekben X helyén levő kilépő csoport célszerűen halogénatom (különösen előnyösen klóratom) lehet, azonban más ekvivalens kilépő csoportok is tekintetbe jöhetnek (pl. alkilszulfonil-oxi* -csoportok, mint pl. mezil-oxi-csoport, arulszulfonil-oxi-csoportok, pl. benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi-, p-bróm-benzolszulfonil-oxi-csoport stb.). A (VTII) általános képletű vegyületet célszerűen savaddidós sója (pl. hidroklorid alakjában alkalmazhatjuk. A’ reakdót inert szerves oldószerben (pl. aromás szénhidrogénben mint pl. toluolban stb.) végezhetjük el. A (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek reakdóját célszerűen kb. 30 és kb. 110 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen reakdóelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. 1 A (VI) általános képletű benzoldnolinon-származékok redukdója, valamint a (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek reakdója során egyaránt a nitrogénatomon helyettesítetlen vegyületeket kapunk, amelyeket N-adlezésnek vetünk alá. Az R7 helyén 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállításához adlezőszerként a megfelelő karbonsavak reakdóképes származékait (pl. ecetsavanhidridet, karbonsav-ki őri - dókat, mint pf. p-metoxi-benzoil-kloddot stb.) alkalmazhatunk. Az R7 helyén aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén a nitrogénatomon helyettesítetlen vegyületet a-klór-acetií-izodanáttal reagáltatjuk és a kapott vegyületet hidrazin-hidráttal hozzuk reakdóba. Az R7 helyén 2 5 szénatomosalkanoil-amino^—5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a nitrogénatomon helyettesítetlen vegyületet ftálimido-(2-5 szénatomos alkanoil)-halogeniddel reagáltatunk, a kapott terméket hidrazin-hidráttal a megfelelő szabad aminná alakítjuk és ezt a vegyületet a megfelelő karbonsav reakdóképes származékával (pl, acetil-kloriddal) acelezzük. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek előállítását célszerűen az A-reakciósémán bemutatott módon végezhetjük el. A képletekben R’, R2 R3, R4 R5, R® és R9 jelentése a fent megadott, Rl2 és R1 jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkücsoport vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklikus csoportot (pl. pirrolln-141-, pirrolidin-141-, plperidlno-, morfolino- vagy 4-(l-4 szénatomos alkii)-piperazin-141-csopdrtot stb) képeznek. 1 \ (VII) általános képletű vegyületeket a (IX) általános képletű vegyületekből egy lépésben állíthatjuk elő, éspedig alumínium-klorid vagy az ilyen reakdóknál használatos katalizátorként más Lewis-savak jelenlétében etilénnel, illetve sztirollal végzett reagáltatással. A reakdót inert szerves oldószer (pl. halogénezett szénhidrogének, mint pl. metilén-klorid) jelenlétében végezzük el. ’ A (VII) általános képletű vegyületeket továbbá a (X) általános képletű vegyületekből kiindulva többlépéses szintézissel is előállíthatjuk. A (X) általános képletű vegyületet előbb a megfelelő (XI) általános képletű vegyületté redukáljuk. A redukdót célszerűen komplex hidridekkel (pl. nátrium-bór-hidriddel stb) végezhetjük el. A kapott vegyületet a megfelelő (XII) általános képletű vegyületté dehidratáljuk, célszerűen savas körülmények között (pl. erős savval - mint pl. p-toluolszuifonsawal stb.) vízzel nem elegyedő, visszafolyatási hőmérsékleten azeotrop elegyet képező oldószerben. A reakcióban keletkező vizet folyamatosan eltávolítjuk. A kapott (XII) általános képletű vegyületet a megfelelő (XIII) általános képletű vegyületté oxidáljuk. Az oxidádót célszerűen m-klór-perbenzosawal, inert szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. metilén-kloridban) végezhetjük el. A kapott (XIII) általános képletű vegyületet éteres magnézlum-bromid-oldattal vagy szerves savval (pl. pAoíuolszulfonsawal stb.) inert szerves oldószerben (pl. toluolban stb.) történő kezeléssel ala-198.676 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
