198676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofahéjsav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 kftjuk a (VH) általános képletű vegyületté. ’ A (XIV) általános képletű vegyületet oly módon állítjuk elő hogy egy (VII) általános képletű vegyületet valamely HNR*5 R13 általános képletű amlnnal (pl. pirrollcÚnnel) reagáltatunk, éspedig valamely sav (célszerűen szerves szulfonsav, pl. p*toluolszulfonsav) jelenlétében, inert szerves oldószerben (pl. aromás szénhidrogénben, mint pl. benzolban). A reakcióban képződő vizet a reakciórendszerből eltávolítjuk d1. molekulaszita hozzáadásával vagy azeotrop desztílládóval. A (VI) általános képletű vegyületet akiilamiddal, 3,3-dimetíl-akrilamlddal vagy más hasonló vegyillettel reagáltatjuk. Az akrilamidos reakdót célszerűen sav, pl. szerves szulfonsav (mint pl. p-toluolszulfonsav) vagy savas ioncserélő stb. jelenlétében, kb. 100 és kb. 200 °C közötti hőmérsékleten - célszerűen kb. 100—150 °C-on — hajthatjuk végre. Reackióközegként 1 -4 szénatomos álkanolokat (pl. etanolt stb.) alkalmazhatunk. A 3,3-dimetil-akrilamiddal történő reagáltatást célszerűen hidrogénben (pl. toluolban) a reakdóelegy forráspontján végezhetjük el. -' Az (I) általános képletű hidrofahéjsav-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik - mint már említettük - rendkívül értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Toxidtásuk csekély és az alábbi állatkísérletek tanúsága szerint a kísérleti úton előidézett agyi elégtelenséget kivédik. < Kfeérleti berendezésként elektromos áram alá helyezhető rácsaljzattal (30x40 cm) és a jobb első sarokban levő szürke műanyagemelvénnyel (15x15x0,8 cm) ellátott Skinner dobozt alkalmazunk. Tanulatlan (tapasztalatlan hímpatkányokat (100-120 g) egyesével az emelvényre helyezünk. Mihelyt az állatok lemásznak a rácsaljzatra, lábukra elektromos áramütést mérünk (0,8 mA). A tanulatlan patkányok normális reakciója az, hogy az emelvényre visszaugrának. Minthogy azonban a patkányok újra és újra megpróbálnak lemászni a rácsaljzatra, a íábra mért elektromos áramütést minden állatnál 3-5 ízben meg kell ismételni. A 3—5 ismételt áramütés után az állatok elsajátítják az ún. passzív kikerülési reakdót (passive avoidance response); azaz többet nem próbálnakmeg lemászni a rácsaljzatra, mert tudják, hogy meg lesznek büntetve. Közvetlenül ezután 30—30 állatból álló 3 csoportot képezünk. Az első csoport injekdó formájában (i.p.) 0,3 mg/kg szkopolamint és desztillált vizet (2 ml/kg p.o.) kap. A második csoportot 0,3 mg/kg szkopolaniin-injekdóval (i.p.) és orálisan a teszt-vegyülettel kezeljük. A harmadik csoport kizárólag desztillált vizet (p.o.) kap. Két óra múlva minden patkányt egyszer a Skinner - -dobozban levő emelvényre helyezünk. Ennél a kísérletnél azt tekintjük a teszt-vegyületnek a rövid ideig tartó emlékezetre kifejtett hatása kritériumaként, hogy az állat 60 mp-ig az emelvényen marad-e vagy sem (az eredmény tehát minden állat esetében csk igen vagy nem lehet). Az első és második csoportnál kapott eredmények statisztikai szigniflkandáját a Chi-kvadrát (négyzetes) teszttel határozzuk meg. A csak desztillált vízzel (p.o.) kezelt állatok csupán 70-75%-a emlékezik 2-5 órával a passzív elkerülést reagálás elsajátítása után arra, hogy az emelvényen kell maradnia. A szkopolaminnal (0,3 mg/kg, i.p.) és desztillált vízzel (p.o.) kezelt állatok 85-92%-ánál a rövid ideig tartó emlékezetre 3 -4 órán át retrográd hatást figyelünk meg, azaz az állatok elfelejtették, hogy az emelvényen kell maradniuk. Az agyi elégtelenség ellen ható vegyületek rövid ideig tartó emlékezetnek a 0,3 mg/kg szkopolamin befecskendezése (i.p.) által előidézett blokkolását képesek kivédeni. A teszt-vegyület dózisát1 abban az esetben tekintjük szkopolaminnal szemben aktívnak, ha a pozitív eredmények (igen) száma szignifikáns mértékben eltér a szkopolaminnal (0,3 mg/kg i.p.) és csak desztillált vízzel (p.o.) kezelt kon troli-állatok megfelelő értékeitől. Az I. táblázatban megadjuk, hogy bizonyos (I) általános képletű vegyületek a fenti teszt során milyen dózisban fejtenek ki szignifikáns hatást. A táblázat továbbá az akut toxicitás értékeket (DL«0, mg/kg, egéren, egyszeri orális adagolás mellett) is feltüntetjük. 198.676 5 10 15 20 25 30 35 5
