198676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofahéjsav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 198.670 gyületek előállítása esetén, valamely (II) általános képletű benzazedn-diont (mely képletben R1, R2, R , R4, R5, R7, R® és R9 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyillet (mely képletben R12'jelentése hidrogénatom vagy 1 — 10 szénatomos alkilcsoport) jelenlétében savval kezelünk, majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá: (i) egy R6 helyén (a) általános képletű csoportot és R12 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát - előnyösen savhalogenidjét, imidazolidját vagy ■ züstsóját - észterezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben árjelentése (a) általi nos képletű csoport és R22 hidrogénatomtól eltérő je’;ntésű, vagy (ii> egy R* helyén (a) általános képletű csoportot és Rí2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát — előnyösen észterét vagy imidazolját - valamely (IV) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk (mely képletben R13 jelentése a fent megadott és R14* jelentése R14 jelentésénél megadott, azonban karboxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot nem képviselhet) vagy egy R® helyén (b) általános képletű csoportot és Rr4 helyén karboxi-(l A szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy reakdóképes származékát ammóniával hozzuk reakcióba, vagy (ifi) egy olyan (11 általános képletű vegyületet, amelyben R10 és R’1 együtt oxocsoportot képeznek - előnyösen komplex hidriddel, különösen előnyösen nátrium-bór-hidriddel — redukálunk, vagy (iv) egy R® helyén (b) általános képletű csoportot és R*4 helyén (1-4 szénatomos alkoxi(-karbonil-) 1 -4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű csoportot és R14 helyén karboxi-(l—4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános, képletű vegyületté hidrolizálunk. A találmányunk szerinti eljárás során olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R® jelentése (a) általános képletű csoport, R12 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 10 szénatomos alkilcsoport és Rr° és Rn együtt oxocso'portot képeznek. Amennyiben egy (II) általános képletű vegyületből R® helyén (a) általános képletű csoportot és R12 helyén I —10 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, R12' helyén 1—10 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet — azaz megfelelő alkoholt - alkalmazunk. Az alkohol az oldószer szerepét is betöltheti, azonban más oldószert is hozzáadhatunk (pl. halogénezett szénhidrogént, mint . metilén-kloridot). Savként célszerűen erősszervetn savakat (pl. tömény sósavat stb) alkalmazhatunk. A reakdót célszerűen szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el, a reakdóidő néhány óra (pl. 10 óra) és náhány nap (pl. 5 nap) közötti időtartam. Amennyiben a (II) általános képletű vegyületből R® helyén (a) általános képletű csoportot és R12 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, R12' helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet - azaz vizet - alkalmazunk. Ez esetben célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a (II) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 vegyületet poláros aprotikus oldószerben (pl. tetraliidrofuránban, acetonitrilben stb) oldjuk, majd vizes savat (pl. híg 2 n sósavat) adunk hozzá. A reakcióhőmérséklet és a reakdóidő a fentmegadott érték lehet. Egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vethetünk alá: Az (i) eljárás szerinti észterezést önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Az észterezendő karbonsavat célszerűen reakdóképes származéka alakjában alkalmazhatjuk, így pl. savhalogenideket (pl. savkloridokat) vagy imidazolidokat stb. alkalmazhatunk, amelyeket a megfelelő hidroxil-vegyülettel hozzuk reakcióba. A karbonsavat ennek során előbb reakdóképes funkcionális származékká alakítjuk (pl. tionil-kloriddal, karbonil-diimidazollal stb. történő reagáltatással), amelyet adott esetben Izolálás nélkül in situ reagáltatunk tovább. Az észterezendő karbonsav reakcióképes funkcionális származékaként ezüstsókat is felhasználhatunk, az ezüstsókból a kívánt észtert a megfelelő halogeniddel történő reagáltatással állíthatjuk elő. A reakdókörülményeket (pl. hőmérsékletet, reakcióidőt, oldószert stb.) a felhasznált reakcióképes karbonsav-származék tulajdonságaitól függően választjuk meg. • Szabad karbonsavakat pl. olefines kettőskötést tartalmazó komponens segítségével történő észterezés esetében alkalmazhatunk. így a szabad karbonsav és izobutilén kismennyiségű erős ásványi sav (pl. tömény kénsav) jelenlétében történő reagáltatásakor a megfelelő tercier butil-észtert kapjuk. Az (ii) eljárás során egy karbonsavat a nitrogénatomon adott esetben helyettesített amiddá alakítunk, önmagukban ismert módszerekkel. Szabad karbonsav alkalmazása esetén a (IV) általános képletű vegyűlettel vagy ammóniával történő reagáltatást vízlehasítószer (pl. didklohexil-karbodiimid) jelenlétében végezhetjük el. Célszerűen inert szerves oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. tetrahidrofurában stb.) dolgozhatunk. A reakcióidő több óra (pl. 10 -20 óra), a reakdóhőméséklet célszerűen szobahőfok. Az (ii) eljárásnál reakcióképes savszármazékként pl. észtereket, imidazolidokat stb. alkalmazhatunk, az Imidazolidokat nem szükséges izolálni, hanem in situ továbbalakíthatók. A reakdókörülményeket (pl. oldószert, hőmérsékletet, időt stb.) a felhasznált reakdóképes funkdonális savszármazék jellegétől függően választjuk meg. Az (fii) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyekben R10 jelentése hidrogénatom és R11 hidroxficsoportot képvisel: A redukdót célszerűen komplex hidridek segítségével, Inert szerves oldószerben végezhetjük el. így pl. nátrium-bór-hidriddel metanolban dolgozhatunk. A redukdót célszerűen szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el, a reakdóidő kb. 1 óra és néhány óra közötti időtartam. Az (iv) eljárás szerinti hidrolízist önmagukban Ismert módszerekkel végezhetjük el. Célszerűen alkáfikus közegben (pl. alkálifém-hldroxlddal, mint pl. nátrium-hldroxiddal) vízben vagy víz és vízzel elegyedő szerves oldószer (pl. tetrahidrofurán) elegyében dolgozhatunk. A reakdóidő kb. 1 óra és néhány óra közötti időtartam és célszerűen szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el a hidrolízist. ■ 1 3
