198676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofahéjsav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 vákuumban bepároljuk. A kapott 4-acetil-l 1-metoxi-1,2,4,5,6,7-hexahldro-4-benzazedn-3 8-dion etil-acetátos átkristályosítás után 156-158 °C-on olvad. Kitermelés: 12,9 g (54%). e) 5,50 g(0,0l9mól)4-a<?eül-ll-metoxl-l,2,4,5,6-7-hexahidro-4-benzazedn-3,8-dion és 150 ml etanol oldatához 5 ml tömény sósavat adunk és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot medlén-klotiddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk, végül etil-acetát/éter elegyből kristályosítjuk. Fehér, 59-61 °C-on olvadó kristályok alakjában 2- -(acetamido-butíril)-5-metoxl-fahéjsav-etil-észtert kapunk. Kitermelés: 4,25 g (67%). 15. példa a) 9,00 g (0,042mól) 6,7-diklór-3,4-dihidro-2(lH> -naftalinont és 0,3 g p-toluolszulfonsavat 200 ml piridlnben oldunk, majd 3,5 ml (0,042 mól) plnolldint csepegtetünk hozzá és a reakdóelegyet 2 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml étert adunk és a képződő kristályokat szűrjük. A kapott 1 -(6,7-diklór-3,4-dihjdro-2-naftil)-pirrolldin 141 -142 °C-on olvad. Kitermelés: 90%. 1 b) 10,1 g (0,038 mól) l-(6,7-diklór-3,4-dihidro-2- -naftíl)-pirrolidin, 5,36 g (0,075 mól) akril-amid és 0,3 g p-toluolszulfonsav ömledékét nitrogén-atmoszférában 2 órán át 100 °C-on, majd 2 órán keresztül 150 °C-on keverjük. Az ömledéklepényt etanolból átkristályosítjuk. A kapott 8,9-diklór-l ,4 5,6-tetrahldro-benzo(f]klnolin-3(2H)-on 260-261 C-on olvad. Kitermelés: 55%. c) Argon-atmoszférában 1,57 g (0,042 mól) lítium-alumínium-hidridet 60 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd 5,56 g Í0,02l mól) 8,9-diklór-l,4,5-6-tetrahidro-benzo[f]ldnolin-3(2H>ont adunk hozzá és a reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, 5,2 ml 18%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és a kiváló csapadékot szűrjük. A szűrlet bepárlása után sárga olaj alakjában 8,9-diklór-l ,2,3,4-5.6- hexahidro-benzo[f]kinolint kapunk, amelyet közvetlenül továbbalakítunk. d) 6,17 g (0,024 mól) 8,9-diklór-l,2,3,4,5,6-hexahdiro-benzo [fjkinolint 10 ml piridinben oldunk, majd 9 ml (0,09 mól) ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kapott terméket éterben szuszpendáljuk és szűrjük. A kapott 4-acetil-8,9-diklór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzojfjkinolin 146-148 °C- on olvad. Kitermelés: 67%. ■ e) 4,14 g (0,014 mól) 4-acetÜ-8,9-diklór-l ,2,3,4,-5.6- hexahidro-bénzo [fjkinolint 70 ml kloroformban oldunk és 0 °C-on 7,28 g (0,036 mól) m-klór-perbenzoesav (85%-os) 100 ml kloroformmal képezett szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd a kiváló csapadékot szűrjük és kállum-jodid- és nátrium-tioszulfát-oldattal extraháljuk. Ezután kovasavgélen kromatografáljuk, kloroformmal eluáljuk és izopropil-éterből átkrlstályosítjuk. Fehér, 163-165 °C-on olvadó kristályok alakjában 4-acetil-10,11 -diklór-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzaze cin-3,8--diont kapunk. f) 1,75 g (0,005 mól) 4-acetil-Í0,í 1 -dlklór-1,2 4,-5,6,7-hexahidro-4-benzazedn-3,8-dion 60 ml etanollal képezett oldatához 2 ml tönfény sósavat adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Az oldatot bepároliuk, a maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháíjuk, mangézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, metílén-klodddal eluáljuk, végül tercier-butll-metil-éterből kristályosítjuk. Fehér, 63-65 °C-on olvadó kristályok alakjában 0,45 g (23%) 2-(4-acetamido-budril)-4,5-diklór-hidrofahéjsav-etil-észtert kapunk.^ > 16. példa a) 127 g (0,7 mól) 6-klór-2-tetralon, 70,0 g (0,7 mól) 3,3,-dimetil-akrilamid, 63,6 ml (0,042 mól) tetrametoxi-szilán és 85,3 g (0,56 mól) cézium-fluorld 400 ml toluollal képezett szuszpenzióját 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Metilén-kloridos és vizes extrakdó után kovasavgélen kromatografáljuk, 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk és metilén-kloridjhexán elegyből átkristályositjuk. Fehér, 213 °C-on olvadó kristályok alakjában 8-klór-l ,1 - -dimetil-1,2,5,6-tetrahidro-benzo[fjkinolin-3-ont kapunk. Kitermelés: 12,2 g (7%). b) Argon-atmoszférában 3,36 g (0,089 mól) lítium-alumínium-hidridet 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd lassan a 1,6 g (0,044 mól) 8-klór-l ,1 - -dimetil-1,2,5,6-tetrahidro-benzo[f]kinolin-3-ont adunk hozzá és a reakdóelegyet 2,5 órán át visszafo lyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakdóelegyet 0 °C-ra hűtjük, 12 ml 18%-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá és szűrjük. A szűrletet bepároljuk. Sárga olaj alakjában kvantitatív hozammal nyers 8-klór-l,1-dimetU-l,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[f]klnolint kapunk, amelyet közvetlenül tovább alakíthatunk. c) 10,6 g (0,043 mól) 8-klór-l,l-dlmetU-l,2,3,4,5-6-hexahidro-benzo[flkinolint és 6,6 ml (0,047 mól) trietil-amint 100 ml metilén-kioridban oldunk és 0 °C-on 3,5 ml (0,047 mól) acetil-bromid 20 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük be. A reakdóelegyet egy órás keverés után metilén-kloriddal és vízzel extraháíjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban le desztilláljuk. Metilén-klorid és hexán elegyéből történő átkristályosftás után fehér, 126—127 °C-on olvadó kristályok alakjában 4-acetil-8-klór-l ,1-dimetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[f]kinolint kapunk. Kitermelés: 8,60 g (67%). d) 5,30 g (0,018 mól) 4-acetil-8-klór-l ,1-dimetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[fjkinolint 100 ml medlén-kloridban oldunk és 0 °C-on 8,20 g (0,04 mól) m-klór-perbenzoeav (85%-os) 50 ml medlén-kloriddal képezett szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd a képződő csapadékot szűrjük, metílén-kloriddal és vízzel extraháljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás, 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végzett eíuálás és éter-hexán elegyből történő átkristá’yosftás után fehér, 113-115 wC-on olvadó 4-acedl* 11 -klór-7,7-dimetil-l ,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazedn-3,8-diont kapunk. Kitermelés: 2,50 g (42%), e) 2,40 g (0,008 mól) 4-acetil-l l-klór-7,7-dimetU-198.676 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
