198676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofahéjsav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2-l,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin -3,8-dion és 150 ml metanol oldatához 3 ml tömény sósavat adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáijuk, 2:1 arányú hexán/etíl-acetát eleggyel eluáljuk, majd alumínium-oxidon kromatografáijuk és eül-acetáttal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 2-(4-acetamido-2,2-dimetiI-butirü)-5-klór-hidrofahéjsav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 1,65 g (63%). 17. példa Acéíautoklávban 10,00 g (0,032 mól) 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-fahéjsav 40 ml tetrahldrofuránnal képezett oldatához 0,3 ml tömény kénsavat adunk és kb 60 ml izobutilént kondenzálunk be. A reakcióelegyet 30 napon át szobahőmérsékleten keverjük, az oldatot bepároljuk, metflén-klorid és viz elegyével extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maraékot alumínium-oxidon kromatografáijuk, etil-acetáttíü eluáljuk, majd kovasavgélen kromatografáijuk és etil-acetattal eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 2-(4- -acetamido-butiril)-5-klór-liidrofahéjsav-tercier butil-észtert kapunk. lótermelés: 0,8 g (7%). 18. példa 2.00 g (0,006 mól) 2-(4-acetamido-butirll)-5-klór-fahéjsav és 0,5 ml (0,006 mól) tionil-klorid 20 ml metilén-kloríddal képezett elegyét szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd 0 °C-on 2,2 ml (0,023 mól) 3-(hidroxi-metil)-piridin 20 ml metilén-kloriddal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot bepároljuk, A maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot alumínium-oxidon kromatografáijuk és etil-acetáttal eluáljuk. Drapp olaj alakjában kvantitatív hozammal 2-(4-acetamido-butíril)-5-Ídór-hidrofahéjsav-3-piridil-metil-észtert kapunk. IR-spektrum (film): 3288 m, 3074 m, 2936 m, 1736 s, 1684 s, 1656 s, 1591 m, 1558 s, 1236 m, 1205 m, 1158 m, 821 w. 19. példa 8,15 g (0,025 mól) 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-hldrofahéjsav-metil-észtért 200 ml metanolos ammónia-oldattal szobahőmérsékleten 30 órán át keverünk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáijuk, 9:1 arányú kloroform/metanol eleggyel eluáljuk és metanol-éter elegyből átkrístályosítfuk. Fehér 149-151 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-{4-acetanüdo-butirü)-5- -klór-hldrofahéjsav-amidot kapunk. Kitermelés: 2,90 g (37%). 20. példa 1.00 g (0,002 mól) 2-[4-(4-acetamido-butiramido)-butiril]-5-klór-hidrofahéjsav-etil-észter és 20 ml metanolos ammónia elegyét szobahőmérsékleten 6 napon át keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-klorid és vfe elegyével extraháljuk, magnézlum-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot alumínium-oxidon kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és metanol/tercier butil-metil-éter elegyből átkristályosítjuk. Fehér, 126- 127 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-[4-(4-acetamido-budramido)-butiril]-5-klór-hidrofahéjsav-amídot kapunk. Kitermelés: 0,48 g (48%). 21. példa 2,50 g (0,008 mól) 2-(4-acetamido-butiril)-3-klór-hidrofahéjsav-metil-észtert 100 ml metanolos ammónia-oldatban 2 napon át szlbahőmérsékleten keverünk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után fehér, 148-150 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-(4-acetamido-butiriI)-3-klór-hldrofahéjsav-amidot kapunk. Kitermelés: 1,70 g (72%). 22. példa 9,30 g (0,03 mól) 2-(4-acetamldo-butiril)-5-fluar-hidrofahéjsav-metil-észtért 200 ml metanolos ammónia-oldatban szobahőmérsékleten 6 napon át keverünk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáijuk, 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk és metanol/éter elegyből átkristályosítjuk. Fehér, 125- 127 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-(4-acetamido-butiril)-5-fluor-hidrofahéjsav-amidot kapunk. Kitermelés : 4,40 g (54%). ' 23. példa 3.10 g (0,01 mól) 2-(4-acetamido-butiril>5-klór-hidrofahéjsav, 1,70 g (0,015 mól) 1 .l’-karbonil-diimidazol és 30 ml tetrahidrofurán oldatát szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd -70 °C-on 1,1 ml (0,015 mól) dletil-amlnt adunk hozzá és egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáijuk és etil-acetáttal eluáljuk. Sárga olaj alakjában 2-(4-acetamido-butiril)-5 klór-N,N-dietil-hidrofahéjsav-amidot kapunk. Kitermelés: 3,25 g (87%). IR-spektrum (film): 3302 m, 1236s, 1590 m, 1557 s, 1433 m, 1364 m, 1287 m, 1243 m, 1220 m, 1207 m, 1143 w, 1096 m, 1048 w, 985 w, 953 w, 894 w, 819 w, 789 w. 24. példa 3.10 g (0,01 mól) 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-hldrofahéjsav és 1,70 g (0,011 mól) l,l’-karbonil-diimidazol 30 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd -70 *C-cn 1,2 ml (0,011 mól) 1-metil-piperazint adunk hozzá és egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldatot bepároljuk, a maradékot előbb metilén-kloriddal és 2 n sósavval, majd metilén-kloriddal és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáijuk, 20:1 arányú metilén-kloríd/metanol eleggyel eluáljuk és etil-acetát/hexán 198.676 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
